除用多层片芯结构来解决难溶性药物制成渗透泵片外，还可将难溶性药物与合适的可溶胀的聚合物混合压制成均一的单层片芯，同样可制得恒速释药的渗透泵片。

　　 单室渗透泵是渗透泵控释片的第一代产品，也是各种类型渗透泵片的基础。那么你知道其膜内的渗透压可达到多大吗？
　　　A 708.9 kPa 　　B 760 kPa　 C 4053～5066 kPa

一、概述

　　利用渗透压原理可制成口服渗透泵片（胶囊）和渗透植入剂，它们都能在体内均匀恒速地释放药物。口服渗透泵型控释片（胶囊）现已广泛应用于临床的，它也是一种控释膜包衣制剂。美国Alza公司于1970年首先开发了渗透泵片，将这类制剂定名为系统或OROS^TM技术。自1983年以来已有十多个产品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、维拉帕米、盐酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、盐酸伪麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、卡马西平、溴苯那敏、依那普利、地尔硫、他克林及Oxybutynin chloride等药物的口服渗透泵制剂，多为一天用药一次的产品。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为口服渗透泵控释制剂具有其他口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此对原有制备技术的完善和简化，对难溶性药物制备渗透泵片的深入研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找，长期以来一直是一些研究者所关注的课题，相关研究及发表论文的数量近年来有回升的趋势。有关渗透泵型控释制剂的发展历史、类型等可参考近年发表的有关综述和相关专著。下面简要介绍一下渗透泵片的结构类型和控释原理。

　　（一）单室渗透泵

　　单室渗透泵（elementary osmotic pump, EOP）是渗透泵控释片的第一代产品，也是各种类型渗透泵片的基础。该渗透泵片的结构为水溶性药物（溶解度5%～10%）及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成一固体片芯，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故此种片剂膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053～5066kPa，而体内渗透压仅为760kPa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，见图1(a-1)，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物溶尽。

　　片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行，当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度，释药速率也逐渐下降至零。控制水的渗入速率即可控制药物的释放速率，而水的渗入速率取决于膜的通透性能和片芯的渗透压。一般EOP产品中有60～80％或更多的药物是以恒定速率释放，而且往往在零级释放前有30～60min的时滞。此种渗透泵片因片芯中含有提高渗透压的盐或糖，打孔后可吸湿，故常在开过释药孔的渗透泵片外面包上薄膜防潮。

　　（二）推－拉渗透泵

　　EOP片仅适用于水中溶解的药物，而不能用于极易溶于水和难溶于水的药物，推－拉渗透泵（push-pull osmotic pump, PPOP, or multichamber）或称多室渗透泵则可利用渗透压原理解决这类药物的控释作用。PPOP也是带有释药孔的半透膜包衣片，只是片芯不是单层片，而是由双层或三层片构成。图1(b-1)为双层片芯结构的PPOP片，片芯上层由药物、具渗透压活性的亲水聚合物（osmagent）和其他辅料组成；下层由亲水膨胀聚合物、其他渗透压活性物和片剂辅料组成，再在双层片外包以半透膜，并在上层（含药层）用激光打一小孔。片中药物层占片重的60％～80％，渗透聚合物层占20～40％。这种渗透泵片的释药原理为：水分子经释药孔和半透膜进入药室，药室内的难溶性药物在促渗透剂的作用下溶解或混悬于水中，在渗透压的作用下可以细流从释药孔分散出来，另一方面片剂下层的聚合物吸水后会膨胀，产生推动力，作用于上层的组分，可使药物最大限度地释放出来。药物释放后，包衣片仍保持原有形状或容积不变。例如1989年上市的商品Procardia XL，即为利用推-拉渗透泵原理制成的硝苯地平渗透泵片(30mg/片)。该片药室由两层组成，上层为硝苯地平，下层为含有渗透驱动作用的聚合物。该片在服用后6～24小时内血浆浓度平稳，每日仅需服药1次，见图2。

　　图1（b-4）为一种三层结构的胶嚢形片芯制成的推－拉渗透泵片。这种类型的渗透泵片可使药物的释放模式具多面性，例如可制成一种以上药物按需要模式释放的控释制剂。Thombre等用同样原理设计了难溶性药物的各种不同的片芯结构，包括均匀的单层片[图1(a-1)]、双层片[图1(b-2)]、片中片[图1(b-3)]和三层片[图1 (b-5)]渗透泵片，并研究了这些渗透泵片的体外释药和犬体内血药浓度经时变化。图1(b-3)为片中片片芯结构的渗透泵片，吸水可溶胀的成分压成中央片芯，然后在中央片芯的周围再包压药物片芯，其余结构同上。图1(b-4、b-5)为片芯由三层结构组成的所谓夹心渗透泵片，片芯上、下两层为药物层；中间为推动层，含吸水能膨胀的聚合物膨胀剂；片芯外包半透膜，并在包衣片两边的片面上开一个或数个释药孔，药物通过释药孔与外环境相连。当该渗透泵片进入水性环境时，中间层膨胀剂吸水膨胀，推动上、下层药物从片两边的释药孔释放出来。图1(b-6)为一种片芯由三层构成的胶囊形渗透泵片。片芯为多层的渗透泵型片剂亦可将药物和盐类作夹层状配合，底层为盐类，上层又分隔为三层，中间层不含药，上、下为含药层，片芯外包半透膜衣，释药小孔可开在片面中间或周边上。渗透泵型片剂还可在半透膜外面包一层药物，可在渗透作用之前先释放出来，作为首剂剂量，产生速释作用。

　　除用上述多层片芯结构来解决难溶性药物制成渗透泵片外，还可将难溶性药物与合适的可溶胀的聚合物混合压制成均一的单层片芯，同样可制得恒速释药的渗透泵片。一典型的片芯处方为：药物10％，聚环氧乙烷（PEO, MW 600,000或200,000）29％，含1.5％CMC的木糖醇30%，甘醇酸淀粉钠30%和硬脂酸镁1%。聚环氧乙烷为水溶胀性聚合物，上处方亦可用MW 5,000,000的PEO和交联CMC-Na作为膨胀剂，用微晶纤维素或硅化微晶纤维素为填充剂，这种渗透泵片的结构见图1（a-2）。用同样原理制备的cyclobennaprine×HCl渗透泵片，片芯含5%～10%PEO，释药孔为150～510mm，包衣厚度为200mm，可获得零级释药速率的制剂，但不含PEO者则不能维持零级释药速率。该渗透泵片释药速率取决于片芯的总溶解度和膜内外渗透压差、膜厚、膜的液压透过性以及内压（膨胀压）。

　　近年有人将难溶性药物和一种溶解后能形成适当粘度的高分子化合物如阿拉伯胶一起压制成一层片芯，也成功地制备了能恒速释药较长时间的渗透泵片，当水分子渗入药室后，药物粉末可形成均匀的混悬液，利用高分子化合物溶解时所产生的溶胀压和渗透压，难溶性药物的混悬液可通过释药小孔释放出来。

　　（三）结肠靶向释药渗透泵片

　　结肠靶向释药渗透泵片是设计成在结肠释药的一种延迟释放的渗透泵制剂。这种制剂可以是单个的渗透泵单元，也可以是由5～6个4mm的渗透泵小片（）装在硬明胶胶囊中构成，见图1(c)。其中每个小片都包肠溶衣，以防止在胃中释药。胃排空后其释药过程受小肠pH变化的激发，释药的延迟时间与正常小肠的转运时间（3～4小时）一致，因此药物口服后经过5～6小时的时滞被释放。的优点是具有恒定输送药物进入结肠内释药的能力，这种性能有利于药物如5-氨基水杨酸对大面积结肠上皮疾患如溃疡性结肠炎的治疗。此外研究表明含胰岛素和促透剂的结肠靶向渗透泵系统给健康志愿者口服后，产生明显的血糖浓度的降低，避免胰岛素在消化道上部的酶降解。

　　（四）液态渗透泵

　　液态渗透泵是一种软胶嚢（商品名为L-OROS SOFTCAP），见图1(d)，这是一种具有高生物利用度的持续释药系统。将液态药物或亲脂的自乳化配方先制成明胶软胶囊，然后在软胶囊外依次包制屏障层、渗透压层和控释膜层。最后，开一贯通三层包衣的释药孔。当该系统与水接触时，水透过控释膜并活化渗透压层，渗透压层膨胀导致系统内发生的流体静压作用于液态药物，使之顶破释药孔处已被水化的明胶嚢壁，液态药物则通过释药孔泵出。同样原理亦可制成硬明胶的液态渗透泵（L-OROS HARCAP）。

　　（五）微孔膜渗透泵片

　　自上世纪80年代中期开始至90年代初，有多位研究者探索过微孔渗透泵片[microporous membran (or controlled porosity) osmotic pump tablet]，这类渗透泵片不象上述多种渗透泵片那样，必须在半透膜包衣上预先打一至数个释药孔，而在外观上不具释药孔，在制备工艺上简化很多，不需要用激光机或其他设备打孔，微孔渗透泵片的片芯类似单室渗透泵片的片芯，见图1(e)，而包衣膜则类似前文提及的微孔包衣片的组成，即其包衣膜中含有一定量水溶性致孔剂，当包衣片与水接触时，膜中水溶性致孔剂遇水溶解，在原位形成微小的释药孔，见图1(e)，包衣膜则形成无数细小肉眼不可见的微孔膜，水通过微孔扩散进入片芯，溶解片芯中的药物、渗透压活性物质和其他成分，建立了渗透梯度，从而控制药物从微孔释放。以单硝酸异山梨脂微孔渗透泵片为例，片芯的处方为：单硝酸异山梨酯20％、乳糖34.18％、氯化钠33.32％、PVP K-30 10%、硬脂酸镁2％和胶体二氧化硅0.5％；包衣处方为：EC 2.74%、PVP 1.5%、丙二醇0.73%、乙醇38.00%和二氯甲烷57.00％。用上述处方制成的微孔渗透泵片可以零级速率释药12小时，释药速率与膜中致孔剂的初始水平，膜厚及膜内外渗透压差有关，而与介质pH和转速无关。

　　难溶性药物溶解缓慢，按上述方法不能制得释药完全和具控释作用的微孔渗透泵片。近年对如何将难溶性药物制成微孔渗透泵片，Okimoto等进行了大量研究工作采用。采用b-环糊精的一种新的衍生物，丁基磺酸钠b-环糊精[sulfobutyl ether-b-cyclodextrin, (SBE)_7m- b-CD]与难溶性药物如泼尼松龙、睾酮等混合制成片芯，然后包微孔膜，就可以获得控释微孔膜渗透泵片。

二、组成渗透泵片的材料

　　除药物外，组成渗透泵片的材料尚有构成半透膜的材料、致孔剂、渗透促进剂和推动剂等组成，分别讨论于后。

　　（一）半透膜包衣材料

　　本身为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，所成之半透膜仅能通过水分，不能透过离子或药物。表1为常用的半透膜包衣材料，其中最常用的是醋酸纤维素类。

　　（二）渗透压活性物质

　　渗透压活性物质为能产生高渗透压的物质，故又可称为渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其性质和用量的多少往往关系到零级释放维持时间的长短，例如上文提到的(SBE)_7m-b-CD。表2为一些常用渗透压促进剂。

　　（三）促渗透聚合物

　　促渗透聚合物也称助渗剂，为难溶性药物单层或双（多）层片芯中应用的亲水聚合物。渗透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动力将药物层推出释药小孔，故又称推进剂。常用者有M_r为3万到500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯；M_r为1万～36万的聚乙烯吡咯烷酮；与乙二醛、甲醛或者戊二醛交联的聚合度为200～30000的聚乙二醇；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；M_r为45万～400万的羧乙烯聚合物（Carbopol）；M_r为8万～20万的聚丙烯酸；M_r为10万-500万的聚环氧乙烷；还有可可豆脂、吐温60等室温下为固体或半固体，加热至体温时融为流体的一些无生物活性、无刺激的物质。

　　（四）致孔剂或半透膜渗透性调节剂

　　构成渗透泵片的半透膜的渗透性往往可用亲水性成膜材料加以调节，例如EC膜的通透性可加入HPC、HPMC、Eudragit RL/RS调节；微孔膜渗透泵片包衣膜中必须加入水溶性物质如HPMC、PVP、PEG、丙二醇、山梨醇、微粉乳糖等，这些物质一旦遇水溶解，即可在膜上形成无数释药微孔，能否有效地形成这些释药微孔是这类渗透泵片能否释出药物的关键。

　　（五）其他组成

　　药室中除含药物和上述成分外，还可加入助悬剂如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸铵、胶态硅酸镁、果胶和明胶等；粘合剂如PVP；润滑剂如硬脂酸镁；润湿剂如脂肪铵、脂肪季铵盐等。

三、影响渗透泵片释药的因素

　　为使渗透泵片获得理想的释药速率，可控制下述三个关键因素：①通过半透膜包衣的渗透压差，膜内压（溶胀压）；②包衣膜对水的渗透性；③释药孔的大小。

　　（一）膜内外的渗透压差

　　渗透泵片释药的驱动力就是依靠包衣膜内外的渗透压差或驱动剂产生的溶胀压，渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定。片芯内药物尽管多用其盐类但往往不能产生足够的渗透压，为此各种药物的渗透泵片都要加渗透活性物质或吸水能膨胀的推进剂，以使药室内产生足够大的渗透压。为此片芯处方组成是维持渗透压差的关键。

　　（二）包衣膜的渗透性

　　不同材料构成的包衣膜，对水有不同的渗透性，膜渗透性越大，水进入渗透泵药室快，系统释药也快，目前所用半渗透膜材料形成的膜多属紧密的膜，尽管有人用加入可浸出的材料如HPMC等制成混合膜，或多层膜来改善半透膜的通透性，获得理想释药性能的渗透泵片，但难溶性药物仍受到限制，很难通过改变膜的通透性来调节释药速率。渗透泵的半渗透膜必须对水有一高的渗透性以使渗透泵的吸水速率足够高而获得一有用的药物释放速率，在这方面作了很多尝试，例如在包衣膜中加增塑剂和水溶性添加剂以及包不同渗透性的多层膜等来增加膜的渗透性。近年又研究了一种新型的渗透泵片，这种渗透泵片由均匀的片芯和不对称的薄膜包衣构成。这种薄膜类似于反渗透和超滤技术中运用的不对称膜。这种膜是由一层极薄而紧密的表皮层（约10～20mm）和厚得多的海绵状多孔底层组合而成的薄膜，包衣膜全厚为95～150mm。这种膜具高的水通量，可促进难溶性药物的释放，可以通过控制膜的结构来调节膜的渗透性，包衣厚度不影响此类膜制成的渗透泵片的释药速率。此外可控制这种膜的外表皮层的孔隙率，使药物释放时滞缩短至最小，而且可使药物从许多孔释放出来，而无需另行打孔操作工艺。

　　（三）释药孔

　　渗透泵控释片每片上至少应有一个释药孔，可以通过机械打孔，激光打孔、膜致孔（微孔膜）以及膨胀－开裂致孔等方法形成，溶胀－开裂致孔渗透泵片（Osmotially rupturable tablet），片芯中含一定量合适的溶胀剂如PEO，吸水膨胀使包衣膜一角胀裂，开口，片芯外的半透膜在吸水溶胀之前无任何药物释出，破裂所成释药孔为不规则形。其它渗透泵片的释药小孔一般为圆形的，也可以是方形的、三角形的或不规则形的。释药小孔的大小可以从几十微米到几百微米不等，有些可能更大，应视具体情况而定。释药小孔的截面积A₀应在一定的范围内，即。释药小孔应小于允许的最大截面积A_max以免释药太快；要大于最小截面积A_min以减低体系内的流体静压力，使药物能从小孔释放出来并维持恒定的零级释药速率。总之，释药小孔的大小由半透膜的性质、厚度、药物分子大小及释放介质的粘度等所决定。要获得所需要释药速率，释药小孔的大小必须合适，例如图8-11为氯化钾渗透泵片以水为溶出介质对具不同大小释药小孔的渗透片泵的体外释药情况，说明释药小孔大小只有在某一定范围才会获得理想的释药速率。

　　（四）包衣膜的厚度

　　渗透泵片的释药速率与包衣膜厚度成反比，同时还会影响零级释药持续的时间。包衣膜厚度应适中，膜过薄则牢度不够，一旦破裂，药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效血浓度的释药水平。