第16章 主要精神疾病的临床用药

              库宝善（徐叔云主编,临床药理学,2004版,卫生出版社）

提要  抗抑郁症药（非选择性单胺再摄取抑制药、选择性NE再摄取抑制药、选择性5-HT再摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药）、抗躁狂药（碳酸锂、卡马西平、丙戊酸钠）及抗焦虑药（苯二氮卓类、丁螺环酮）等常用药物的作用、疗效、用法、用量、不良反应及用药注意事项。

       抑郁症是特定脑区5-HT或去甲肾上腺素（NE）功能减弱；躁狂症则是脑内5-HT减弱的基础上NE增加所致。治疗精神疾病的药物多数就是通过影响脑内这些神经递质发挥治疗作用的。

精神疾病的治疗应采用综合措施，包括药物治疗、心理治疗、工作调整、环境改善等多方面的处理。其中，药物治疗可以有效控制精神症状和行为异常，促使病人安静、合作，便于接受心理治疗及其它疗法。因此，药物治疗在精神疾病治疗中占有重要地位。这些药物按临床应用特点分为：抗精神病药物（antipsychotic drugs）、抗抑郁药（antidepressants）、抗躁狂药（antimanic drugs）和抗焦虑药（anxiolytics）。

                    第3节抗抑郁症药

抑郁症是一种情感障碍性精神疾患，以情绪低落、欲望低下为主要症状，有强烈自杀倾向。其病因与发作类型不一，分类和命名也不统一。按病因分类：外界因素引起的叫反应性抑郁症，无明显外因的则叫内源性抑郁症。按发作类型分类：有单相型抑郁症，双相型躁狂-抑郁症。以发病年龄命名：更年期抑郁症、老年性抑郁症。对抑郁症的治疗应采用综合措施，药物治疗是其中重要部分,此外还可以采取电休克疗法、光疗法、运动治疗法和心理治疗法等。

单胺氧化酶抑制药（MAOI）抗抑郁作用的发现促进了对抑郁症发病机制的研究，由此建立了抑郁症发病机制的单胺假说（monoamine hypothesis）。此假说认为，中枢神经递质中的儿茶酚胺和5-HT不足是抑郁症的病因。故能增加中枢神经细胞突触间隙中NE（或NE）和5-HT的药物可能会发挥抗抑郁作用。

目前应用的抗抑郁药，几乎都是按单胺假说建立起的动物模型筛选出来的，故药理作用、不良反应等大同小异。本节拟按作用机制分类，各举代表性药物加以介绍。

              一、非选择性单胺再摄取抑制药

本类药物对NE和5-HT的再摄取都能抑制，无选择性。属于本类的药物有米帕明（丙米嗪）、氯米帕明（氯丙咪嗪）、曲米帕明（三甲丙咪嗪）、阿米替林、多虑平。按结构特点又称之为三环类抗抑郁症药（tricyclic antidepressants，TCAs）。但今知结构同属三环类的去甲米帕明，去甲替林的作用机制是对NE再摄取的抑制有相对的选择性，与上列诸药之作用有所不同，严格讲不应划归一类。

本类药物作用大同小异。今先以米帕明为代表，介绍其作用与应用等，其它药物只简要作比较。

米帕明（imipramine，丙咪嗪）

【作用与疗效】 本品除抑制NE及5-HT的再摄取外，还有抗胆碱作用，对α₁肾上腺素受体、H₁-组胺受体也有阻断作用，但对DA受体影响甚小。本品抑制NE及5-HT再摄取作用发生得很快（1～2h），但需服药2～3周后才能发挥临床抗抑郁疗效，目前认为发挥疗效需要受体和受体后机制的调节。米帕明对正常人不仅不表现兴奋或提高情绪作用，反而有思睡、乏力、注意力不集中，思维能力降低等现象；但对抑郁症患者，本品能明显提高情绪，消除自卑、自责、自罪感，消除自杀冲动和减轻运动抑制。对内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症均有效，但对精神分裂症伴发的的抑郁状态无明显疗效。本品对其它几种受体的影响则主要与不良反应有关。本品尚试用于小儿遗尿症。

【不良反应】

⑴ 外周抗胆碱反应：口干、便秘、视力模糊等常见，可在用药过程中逐渐消失。严重者可能发生急性青光眼、肠麻痹、尿潴留等，必须立即停药处理，必要时注射新斯的明。前列腺肥大，青光眼患者禁用。

⑵ 心血管反应：可见心率加快，体位性低血压，心脏病患者应禁用或慎用。

⑶ 精神异常反应：老年人或用药过量可出现谵妄、恐怖症发作。双相型抑郁症患者用之，偶促使躁狂发作，故本品只适用于单相型抑郁症的治疗。

【用法与注意事项】

⑴ 治疗抑郁症：开始用25mg/次，2～3次/d。隔天增加50mg/d，常用治疗量为150～250mg/d，最多可用到300mg/d，3～4周后疗效明显，原量巩固治疗4周后逐渐减量至原量之1/2，维持治疗约3个月，再逐渐减量停药，整个疗程约须6～8个月。

⑵ 小儿遗尿症：睡前25～50mg/次，当晚即可奏效。适当维持治疗后逐渐减量停药。总疗程不超过3个月。

⑶ 本品及其它三环类抗抑郁症药如与MAOI同用，可产生严重反应，如高血压、高热、惊厥昏迷等类似急性阿托品中毒样症状。用过MAOI之患者须在停用MAOI至少14d后才可使用本品。

⑷ 本品及其它三环类抗抑郁药可降低癫痫发作阈值，降低抗癫痫药的作用。

⑸ 动物试验，大剂量可对胎儿产生不良影响。乳汁中也有较多排出。故孕妇与哺乳期妇女慎用。

⑹ 本类药物尚可引起一定内分泌紊乱，如乳房增大，溢乳等。有报道，雌激素与含雌激素的避孕药能降低本类药物的疗效，增加不良反应。应用时须注意。

⑺ 因偶见血液系统及肝不良反应，宜定期监测血象及肝功能。

⑻ 应用本品后血药浓度有较大个体差异，最好能作血药浓度监测。有人发现，心电图中QRS波群有变化者其血药浓度常超过中毒水平（500mg/ml）。故在无监测血药浓度的条件时可用心电图作为间接指标作为参考。

氯米帕明（氯丙米嗪，clomipramine，chlorimipramine）

本品药理作用类似米帕明，能阻断NE和5-HT的再摄取，本身对5-HT再摄取的抑制作用更强，而其活性代谢物去甲氯米帕明则又对NE的再摄取有相对强的抑制作用。氯米帕明对各种抑郁症、伴有抑郁症的精神分裂症、强迫症、恐怖症和多种疼痛都有较好疗效。不良反应与注意事项同米帕明。

治疗抑郁症，开始用25mg/次，2～3次/d。逐渐增量到150～250mg/d，分次服。有人推荐用静脉滴注法给药，初用25～50mg/次,生理盐水或5%葡萄糖稀释后缓慢滴入，1次/d，每天可增量25mg，最高可用到150mg/d。一般7～10d可获满意疗效。治疗强迫症和恐怖症用量可稍大，但最大日剂量不变。须逐渐减量后停药。氯米帕明的镇静作用和抗胆碱作用均较强，不良反应及注意事项类似米帕明。（注：Martindale: 32the ed ,1999,p281 ，主张从每日10mg开始，逐渐增量到每日30～150mg，严重病例可用到每日250mg）

阿米替林（amitriptyline）

本品药理作用与作用机制与米帕明相似，但对5-HT再摄取抑制作用比对NE再摄取抑制作用更强。镇静作用与抗胆碱作用亦较明显。适用于抑郁症、强迫症与恐怖症，疗效与米帕明相似。剂量亦相似：开始用25mg/次，1～2次/d。隔1～2d增量25～50mg/d，通常治疗量为100～250mg/d。不能口服时可用肌注，20mg/次，3次/d，以后尽量改用口服。老年人须减量。维持量25～100mg/d。小儿遗尿症用量，10岁以下10～20mg/次，11岁以上25～50mg/次。不良反应与用药注意事项同米帕明。过量服用本品可致中毒死亡，须警惕抑郁症病人过量服药自杀。

多塞平（doxepin，多虑平）

本品亦为三环结构，作用与米帕明类似，但抗抑郁作用起效较快，强度则比米帕明为逊。抗焦虑作用和镇静作用则比米帕明为强。抗胆碱作用亦较强。适用于有焦虑症状的抑郁症患者。开始口服25mg/次，3次/d，逐渐加到150～300mg/d，严重病例可先用肌注，12.5～25mg/次，2～3次/d。见效很快，数日后即可见症状有改善，但明显疗效仍须2～3周才达到。因有抗胆碱及抗焦虑作用，故也用于消化性溃疡，因其t_1/2较长，代谢产物仍有活性，故可用50～100mg/次，睡前一次口服。不良反应与注意事项与米帕明相同，也可因过量服药而致死，须警惕。

文拉法辛（venlafaxin,凡拉克辛、博乐辛，effexor）

文拉法辛为苯乙胺衍生物，是新型5-HT和NE重摄取抑制剂（SNRI），对DA重摄取也有微弱抑制作用。临床用于治疗抑郁症、强迫症和焦虑症。推荐剂量开始为25mg/次，2-3次/d。逐渐增量，一般用量150mg/d，住院严重病例可用到375mg/d。减量应该逐渐减少。不良反应较少，常见的有恶心呕吐、头痛头晕、口干便秘、出汗、困倦等。每日服用剂量超过200 mg，可引起血压升高。临床上越来越多的人将SSRI类作为抗抑郁症的首选药物，其次就是文拉法辛，因为具有类似的特点，即疗效确切，对焦虑有效，不良反应较少，大剂量比较安全。

           二、选择性NE再摄取抑制药

本类药物相似选择性地抑制NE的再摄取，而对5-HT的再摄取影响很小或无影响。故对以脑内NE缺乏为主的抑郁症更适用。本类药物的特点是：发挥疗效快，而镇静、抗胆碱、降低血压等作用则比较弱。属于本类的药物：去甲米帕明、去甲替林、马普替林、阿莫沙平等。此处只介绍后两个药物。

马普替林（maprotiline，麦普替林、路滴美，ludiomil）

【作用与疗效】 本品为四环类抗抑郁药。作用机制，抑制外周和中枢神经对NE的再摄取，而对5-HT再摄取几无影响。由于NE再摄取减少，突触间隙中NE浓度增高。近年研究发现，长期应用突触前膜α₂受体下调，突触后膜b肾上腺素受体的敏感性降低，可能与其抗抑郁作用有关。本品对各种抑郁症有效，兼有较强抗焦虑作用。与三环类抗抑郁药不同之处：奏效快，一周内即可以见效；一般不会引起患者兴奋或发生攻击行为，但对提高情绪，改善迟钝、淡漠等却有较好疗效；镇静、抗胆碱作用轻，故不良反应较少。

【不良反应】常见的有口干、便秘、视物模糊等抗胆碱作用，其它如嗜睡、眩晕，但均较三环类为轻。增强儿茶酚胺类作用、皮疹、诱发癫痫发作等。但对心脏之毒性甚小。

【用法与注意事项】

⑴ 治疗抑郁症开始用量25mg/次，1～3次/d，逐渐加到一般治疗量75～150mg/d，分次服。最大可用到225mg/d。因t_1/2长，也可晚间一次给予。严重抑郁症可注射给药，每日1次，开始25～50mg/次，稀释后静滴，可渐增至100～150mg/次。病情稳定后即改为口服。

⑵皮肤过敏发生率较高。易诱发或加重癫痫发作。

⑶ 停药时宜逐渐减量，不可骤停。

⑷ 孕妇及授乳妇女慎用或不用。

阿莫沙平（amoxapine，氯氧平、氯哌氧卓）

本品对NE再摄取的抑制有选择性。抗抑郁作用类似米帕明，而镇静、抗胆碱作用均较米帕明为弱。因其结构类似抗精神病药洛沙平（loxapine），所以有一定抗多巴胺作用。除抗抑郁作用外还有一定的安定或抗精神病作用。本品对血压、心脏的影响及诱发惊厥发作之不良反应与米帕明相似。此外本品具有抗精神病药的常见不良反应，需加以注意。本品对各种抑郁症均有效，且起效快，一般在5～6d即可见情绪忧郁、焦虑怀疑、运动迟钝等症状改善。开始剂量25mg/次，2～3次/d。逐渐增量至常用量100～300mg/d，最大可用到600mg/d。老年人宜酌减用量。不良反应类似米帕明而轻。注意事项亦与米帕明相似。

               三、选择性5-HT再摄取抑制药

这是一组化学结构各异的抗抑郁新药，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明等，从作用机制可归纳为选择性5-HT再摄取抑制药（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。它们对5-HT再摄取有强大的阻断作用，而对其它神经递质功能影响较小。兼有抗抑郁作用和抗焦虑作用，而对植物神经系统、心血管系统的影响则很小，故不良反应较少。适用于由于脑内5-HT不足而引起的抑郁症，或其它抗抑郁药物疗效不佳，或不能耐受的患者。

氟西汀（fluoxetine,氟苯氧丙胺、百忧解、优克，prozac）

【作用与疗效】 本品为苯丙胺衍生物，强效5-HT再摄取抑制药，阻断强度为抑制NE再摄取作用的200倍。对肾上腺素受体、组胺受体、乙酰胆碱受体、GABA受体等几天无影响。其抗抑郁作用效果肯定，疗效与三环类抗抑郁症药相当，而不良反应少。对强迫症也有效。此外，本品有厌食作用，可用于神经性贪食症（bulimia nervosa）。

【不良反应】

⑴ 常见不良反应为失眠、恶心、头痛、震颤、运动性焦虑、精神紧张等，长期用药出现食欲减退、性功能下降。

⑵ 本品过量，或同时应用肝药酶抑制剂，或肝功能不佳，可导致本品代谢减慢而血浓度增高引起中毒，已有死亡报道。

⑶ 本品与MAOI同用或先后应用可致“5-HT综合症”（serotonin syndrome）。症状类似“神经松弛剂恶性综合症”，最初主诉恶心呕吐、腹泻、继以高热、植物神经功能紊乱、意识障碍、惊厥昏迷，可致死。需用5-HT阻断剂赛庚啶、肌松弛药、氯丙嗪加降温、止惊等措施抢救。有报道，停用氟西汀不满5周换用MAOI时可能发生此种不良反应。

【用法与注意事项】

⑴ 抗抑郁常用剂量为20～40mg/d，需要时可用到80mg/d。治贪食症40～60mg/d。治疗强迫症（obsessive-compulsive disorder）20～80mg/d。

⑵ 本品t_1/2长，单次剂量血浆消除t_1/2约为48～72h，肝代谢物活性与母药类似，但t_1/2更长。故应用时要控制剂量，防止蓄积。肝功能不佳时可隔日给药。

帕罗西汀（paroxetine，氟苯哌苯醚、赛乐特，seroxat）

本品具有很强的阻止5-HT再摄取作用，常用剂量对其它神经递质功能影响小。口服吸收良好，有首关效应，血浆蛋白结合率95%。与三环类抗抑郁症药相比，抗抑郁起效快，远期效果好，适合治疗伴有焦虑症的抑郁症患者，而且不良反应较轻。也可用于强迫症和恐怖症。常见不良反应为口干、腹泻、头痛、失眠等。偶见低血钠、转氨酶升高等，一旦发现后者须停药。与MAOI同用或联用时可能产生5-HT综合症。临床治疗抑郁症常用剂量为20～50mg/d，老年人酌减用量。治疗恐怖症从10mg/d开始，逐渐增加剂量，通常维持在40mg/d。

癫痫患者、孕妇和授乳妇女不宜用。

舍曲林（sertraline，左乐复，lustral）

本品也是一种SSRI，作用和应用类似氟西汀，对各种抑郁症均有疗效，对强迫症亦有效。主要不良反应有口干、恶心、腹泻、射精延迟，震颤等。大剂量应用时可见肝功能异常。t_1/2较长，每日用药一次。通常治疗有效量约为50mg/d，疗效不佳时可每隔两周增加50mg/d，最大可用到200mg/d。但在剂量超过150mg/d时则疗程不应超过8周。治疗强迫症和恐怖症50mg/d。目前认为，孕妇和授乳妇女不宜用。不宜与色氨酸或锂剂同用。不能与MAOI同用或联用。也不宜与其它高血浆蛋白结合率的药物同用。警惕5-HT综合症。

四、单胺氧化酶抑制药

单胺氧化酶（MAO）是代谢体内单胺如儿茶酚胺，5-HT等的主要酶，分为两类：MAO-A主要代谢NE，5-HT，酪胺；MAO-B主要代谢DA。按照抑郁症发病机制的单胺假说不难理解，抑制MAO，特别是抑制MAO-A，即可提高脑内NE和5-HT浓度，起抗抑郁作用。MAO-I的抗抑郁作用的发现和研究促进了对抑郁症的发病机制和抗抑郁症药作用原理的了解，也促进了新的抗抑郁症药的开发，具有学术贡献。但是，由于MAO-I作用面广，副作用和毒性问题比较严重，特别是非选择性的MAOI（对MAO-A和MAO-B都抑制），可以引起中枢兴奋、震颤、惊厥发作、诱发精神病等。正常时食用含酪胺的食品，酪胺可为MAO代谢，而在用MAOI后，食入的酪胺可在体内蓄积，引发高血压危象。此外，MAOI有肝毒性，急性中毒可昏迷致死。因此，MAOI目前临床已不常应用。只用在其它药物无效或禁忌时。

须注意，MAOI不可与其它类抗抑郁药联用或同用，一般须待原用药停药14d以上才可使用，以免引起严重的恶性综合症。属于本类的药物有苯乙肼（phenelzine）、反苯环丙胺（tranylcypromine）、尼亚拉胺（nialamidc，尼拉米）、吗氯贝胺（maclobemide）等。仅以临床上常用的吗氯贝胺为例加以介绍。

吗氯贝胺（maclobemide、manerix）

【作用与疗效】本品为可逆性MAO-AI，明显提高脑内5-HT和NE水平，产生抗抑郁作用。与非选择性MAOI相比，不良反应少而且轻。停药后MAO活性很快可以恢复。适用于内源性、反应性抑郁症和轻度慢性抑郁症的长期治疗。

【用法与注意事项】口服，每日300mg，分次饭后服，可根据病情增量至150～300 mg/d。

（1）本品不良反应少，偶见血压升高、失眠以及其它MAOI不良反应。

（2）与西咪替丁合用时剂量减半。肝功能不良者适当减量。

（1）    甲状腺功能亢进、精神分裂症、嗜铬细胞瘤和孕妇禁用。

（2）    避免与哌替啶、可待因、SSRI、麻黄碱和伪麻黄碱合用。

（3）    儿童暂不宜应用。

               第4节 抗躁狂症

躁狂症是情感性精神障碍的另一种表现：兴奋、多话、多动，直至发生躁狂行为。关于躁狂症的发病机制尚未彻底阐明，共同认识是：在脑内5-HT缺乏的基础之上，特定脑区NE缺少则表现为抑郁，NE增多则表现为躁狂。这一假说和某些抗躁狂药的研究结果是一致的。

因为躁狂症的主要症状多属中枢兴奋的表现，故有中枢抑制作用的药物，如氯丙嗪、氟哌啶醇、氯普噻吨、苯二氮卓类，甚至巴比妥类，都有一定的抗躁狂作用。单纯的抗躁狂药应从锂盐的发现开始，至今仍为首选药。此外，某些抗癫痫药、钙拮抗药也有较好的抗躁狂作用。

碳酸锂（lithium carboNEte）

【作用与疗效】 本品主要以锂离子形式发挥作用。治疗量时对正常人精神活动几天影响；但对躁狂病人则有显著疗效，控制躁狂发作，使患者言谈和行为恢复正常。也能预防单相型躁狂或双相型情感性障碍的躁狂发作。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。虽然本品不良反应较多，但仍为治疗躁狂症的首选药物。本品见效较慢，须4～5d，甚至1～2周才能显示疗效，对于急性躁狂症患者常须并用氯丙嗪或氟哌啶醇，以控制其病态兴奋，待安静后再单用。此二类药物合用虽然可能增加锂盐的副作用，但临床效果是利大于弊。

锂盐抗躁狂作用的机制尚未彻底阐明。现有资料提示，可能是多种途径协同作用的结果：锂盐能抑制神经末梢Ca²⁺依赖性的NE和DA释放；能促进神经细胞对突触间隙中NE的再摄取；锂能增加色氨酸的摄取并促进5-HT之生成和释放，使5-HT受体超敏化；锂能抑制腺苷酸环化酶活性，减少cAMP之生成；抑制磷酸酶的作用，从而阻抑三磷酸肌醇（IP₃）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂症时作用明显增强）；锂盐能阻断甲状腺素的释放和睾丸酮的合成，这些均可能与锂盐的抗躁狂作用有关。

【不良反应】

⑴ 常见胃肠刺激症状，乏力，手震颤，口渴多尿，体重增加等。轻者可在用药过程中自行消失，但手震颤与多尿症状则不会消失。重者则须减量或停药。

⑵ 锂盐治疗浓度与中毒浓度相似，安全范围很小。治疗有效浓度约为0.75～1.25mmol/L，如超过2.0mmol/L即可出现中毒。早期表现有发音不清、震颤加重、共济失调、肌张力增高，进而有谵妄、意识障碍、惊厥、昏迷，可以致死。老年、肾功不良、脱水和钠摄入不足等可促发中毒发生。中毒时无解毒药，只有采取各种措施促进锂排出，必要时作血液透析。注意维持液体和电解质平衡。因此，应用锂盐时必须监测血药浓度。

⑶ 因有抗甲状腺作用，久用可发生甲状腺肿大或功能低下。

【用法与注意事项】

⑴ 治疗躁狂症时开始用0.3g/次，2次/d，在3～5d内渐增到治疗量，约为1.2～1.8g/d。症状控制后可维持治疗约半年。维持量约为1.0g/d左右。因为锂的有效剂量个体差异较大，故应以血药浓度为准来调整剂量。目前认为，治疗浓度可控制在0.8～1.2mmol/L，维持治疗时可控制在0.6～1.0mmol/L。

⑵ 已有报道，妊娠早期及后期用锂盐均可能致畸，故孕妇禁用。授乳妇女亦宜禁用。

⑶ 老年患者慎用。必须应用时酌减剂量，缓慢增量，密切观察。注意其它用药与锂盐的相互作用。儿童禁用。

卡马西平（carbamazepine）

本品原为抗癫痫药，近年也用于治疗急性躁狂－抑郁性情感障碍，发作性冲动，在精神分裂症急性恶化时亦可作为辅助用药。对锂盐无效或不能耐受者，发病早期常可得到满意疗效。用量从400mg/d开始，分二次服用，渐增至600～1200mg/d，分3～4次服。血药浓度监测将治疗浓度控制在8～12μg/ml为宜。停药时宜逐渐减量，不可突然停用。用药过程中宜勤查血象，白细胞少于3000/mm³，红细胞少于400万/mm³，血小板低于10万/mm³时应停药。本品不可与锂盐同用，因为可增加神经毒性之发生率等。

丙戊酸钠（sodium valproate）

本品亦为抗癫痫药。现临床研究证明，治疗双相型情感障碍有效。起始剂量为250mg/次，1～2次/d，逐渐增量，治疗有效量约600～1200mg/d，预防量为200～600mg/d。有报道认为，与锂盐可合用，疗效明显。主要不良反应有恶心、镇静、手颤和体重增加。严重不良反应为急性肝损伤，可致命，但罕见。

                第5节  抗焦虑药

多种精神疾病或神经症都有焦虑症状，除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精神方面的异常外，往往还有植物神经功能紊乱的现象，如心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等。在更年期、应激状态及患有其它疾病时也常伴有焦虑状态。而焦虑又会诱发心理和生理功能的异常，妨碍机体的休息，形成恶性循环。抗焦虑药是指能在不明显影响其它功能的情况下选择性地消除焦虑症状的药物。不过，应该强调，凡有明显诱因引起之焦虑，宜首先设法去除这类诱因。有性格素质的焦虑，应该注意心理治疗，不能单纯依靠药物。

目前常用的抗焦虑药主要是苯二氮卓类。在此类药物开发以前，多用镇静药或小量催眠药来治疗焦虑症状，现已不用。此外，某些抗抑郁药、抗精神病药以及某些β受体阻断药都有一定抗焦虑作用，现在在特定情况下仍然应用。上述各类药物已于其它章节介绍。此处只简单介绍80年代刚推向临床的新抗焦虑药丁螺环酮、依沙哌隆、吉哌隆。

丁螺环酮（buspirone，布斯哌隆）

本品为5-HT_1A受体部分激动剂，可能对突出前、后的5-HT_1A受体都有作用，这样以来可能抑制5-HT传递，也可能易化5-HT传递。所以在动物模型效果不一，丁螺环酮可以抗焦虑，也可以诱发焦虑。但是在临床它的确可以抗焦虑。70年代合成，80年代在欧、美广泛使用，认为疗效与苯二氮卓类相当，而不良反应较少。主要适用于广泛性焦虑症（generalized anxiety），对焦虑伴有轻度抑郁症状者也有疗效。对严重焦虑伴有惊恐发作者疗效不佳，焦虑而伴有严重失眠者则须加用催眠药,因为本品无镇静作用。

治疗剂量：开始时用5mg/次，1～3次/d，隔日增量5mg/d，一般有效量为20～30mg/d。最大剂量在英国推荐45mg/d，在美国推荐60mg/d。起效慢，须数周方充分显效。故急性患者初治时须与其它抗焦虑药联合应用。严重肝肾疾病、青光眼、孕妇和儿童禁用。常见不良反应有胃肠刺激症状，头痛眩晕，瞳孔散大等。对技巧操作有影响，驾驶机动车辆及操纵机器的工人不宜用。

依沙哌隆（ipsapirone、伊沙匹降）和吉哌隆（gepirone、吉吡隆）

结构类似布斯哌隆，均属于5-HT_1A受体部分激动剂。临床用于治疗焦虑，对抑郁症也有效。

第5节 失眠

睡眠是重要的生理过程，能使机体得到必要的休整和恢复。生理睡眠有两个时相：非快眼动睡眠（NREM-S）和快眼动睡眠（REM-S），前者又分为浅睡眠和深睡眠或慢波睡眠（SWS）。一夜间两种时相相互交替（每交替一次叫一个睡眠周期）4～6次。REM睡眠特点为眼动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛等，此成分与智力发育、学习记忆和躯体疲劳的恢复有关。深睡眠（SWS）睡眠期间大脑皮层高度抑制，生长激素分泌达高峰，此成分与大脑皮层休息，躯体生长发育，生命物质的补充有关。

失眠是病人最多的主诉之一。失眠的原因很多，大致可分为三类：① 环境改变破坏了机体的正常生物学节律；②精神性或躯体性疾病，特别是疼痛性疾病、焦虑和抑郁症；③药物影响（药物性失眠）。失眠的表现可分为：难以入睡、中间易醒和早醒。处理失眠的原则：去除病因、生活规律、合理选药、短时间用药。

常用的催眠药物可以大体分为：1.苯二氯卓类（benzodiazepines , BZ）。2.新型抗焦虑药和催眠药如丁螺环酮（buspirone），佐匹克隆（zopiclone）和唑吡坦（zolpidem）等。3. 巴比妥类（barbiturates）和其它。

20世纪50～60年代初期，广泛用于镇静、催眠和抗焦虑的药物主要是巴比妥类和水合氯醛、甲丙氨酯、格鲁米特、甲喹酮等。

自60年代中期起，BDZ类逐渐取代上述药物用于镇静、催眠，一些药物还广泛用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。BDZ类安全性较大，即使大剂量也不易出现麻醉和中枢麻痹。

丁螺环酮和佐匹克隆、唑吡坦等，是近年来推出的新型抗焦虑药和催眠药，作用机理明确：5-HT_1A受体部分激动剂或作用于GABA_A受体·Cl^— 离子通道复合物（GABA_A receptor-chloride ion channel complex）的特定受点，此类药物大多可选择性增加深睡眠，副作用少，是很有发展前途的药物。

现有镇静催眠药物（新型催眠药除外）或多或少缩短REM睡眠和SWS，主要延长的是浅睡眠，因此会不可避免地产生停药后REM睡眠“反跳”，引起多梦、恶梦、加重心血管疾病症状，造成停药困难。长效催眠药物由于缩短REM和SWS，翌日会出现乏力、头晕、嗜睡等。许多催眠药长期使用会产生耐受性，依赖性和成瘾性。

                      一、苯二氮卓类

【作用与疗效】 苯二氮卓类的药物很多，作用大同小异。BZ不是中枢神经系统的普遍抑制剂。小剂量时有抗焦虑作用，随着剂量的渐增，BZ可显示镇静催眠，记忆缺失（amnesia）、抗惊等作用，很大剂量也可致昏迷，但很少有呼吸和心血管严重抑制而致死者，安全范围大这是BZ类的优点之一。但在与其它中枢抑制药（包括饮酒）同用时仍可能发生危险。BZ还有中枢性肌松弛作用。精神紧张、焦虑不安时常见肌张力提高，甚至引起疼痛不适而失眠，此时BZ的抗焦虑、肌松弛等作用均有利于催眠，因而疗效更好。本类药物主要通过加强GABA能神经元的抑制效应起作用，停药后反跳现象比巴比妥类小。近年应用日广，成为治疗失眠的首选药物。

BZ类长期反复应用也可产生耐受性和依赖性（包括精神依赖和躯体依赖），但产生较慢、也较轻。

【不良反应】 常见的副作用为头晕、乏力、口干有苦味、上腹不适、视力模糊等。

大剂量可偶见共济失调。值得强调的是治疗量的后遗作用对思维活动和运动协调方面的不良影响。这种影响随BZ剂量增大及患者年龄而增大，在饮酒或应用其它中枢抑制药或能抑制BZ代谢的药物时也更严重。因此，对机动车司机，机器操作工人及高空作业者、打字员、技术工人等用药时应倍加注意。大剂量时可偶见到造血抑制和肝损害。中毒时也可致昏迷和呼吸抑制。在中毒时可以应用BZ受体的特异性拮抗药如氟马西尼（flumazenil）来治疗，疗效甚佳。这也是BZ类的优点之一。

【用法与注意事项】

（1） 本类药物中常用的有以下几种，其用法和特点如下：

地西泮（diazepam,安定） 口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。抗焦虑用2.5～5mg/次，3次/d。催眠5～10mg，睡前服，次晨易有嗜睡、乏力等。抗惊厥或癫痫持续状态多用静脉注射5～20mg/次，必要时重复给药。基础麻醉或静脉麻醉诱导10～30mg。

硝西泮（nitrazepam，硝基安定） 主要用于催眠，口服5～10mg/次，老人和儿童减半。抗焦虑，一次5mg，一日2～3次。抗癫痫一日5～30mg，分为3次服用。麻醉前给药5～10mg/次。

艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 口服吸收快，人睡迅速，维持5～8h，次日后遗作用不显著，其它副作用也少，临床使用较多。抗焦虑1～2mg/次，3次/d。催眠2～4mg/次，睡前服。麻醉前给药，术前1h2～4mg服用。

氟西泮（flurazepam，氟安定） 作用强而持久，起效亦快。反复应用有蓄积。主要用于短期催眠，口服15～30mg/次，睡前服。严重抑郁症、肝肾疾患及妊娠妇女不宜用。

三唑仑（triazolam，三唑安定） 作用强而快，但维持时间较短，用作催眠时后遗作用少。但有反跳性失眠，白天焦虑，记忆障碍等副作用。口服0.25～0.5mg/次,睡前服。孕妇、授乳妇、青光眼及重症肌无力患者禁用。

咪哒唑仑（midazolam，速眠安、咪唑安定） 基本特点与三唑仑相似。催眠用量：7.5～15mg/次，睡前30分服用。亦可诱导麻醉，5～15mg/次，静注。

（2）用药考虑：治疗失眠时选择BZ应多方考虑不同BZ的药效学和药动学特点。例如，t_1/2短的BZ，后遗作用少，但易有清晨反跳性失眠和白天的焦虑，并且易产生耐受性。有的BZ类药物有致畸胎的报道，孕妇应禁用。 乙醇能增强本类药物毒性，发生猝死的比例高。过快可致呼吸抑制。避免长期使用，以免产生成瘾性。

氟马西尼（flumazenil）

氟马西尼是第一个人工合成的BZ受体拮抗剂，既与BZ类竞争性拮抗高亲和力结合部位（BZ受体）。而本身单独用药并无明显药理作用。

口服氟马西尼后吸收良好，但有明显首过效应，生物利用度仅20%。在肝脏代谢失活，消除t_1/2为50分钟。通常静脉注射给药。

临床上主要用于DZ类过量引起的中枢深度抑制，首次静脉注射剂量200mg，隔1分钟可再给100mg，如果需要总量可达1～2mg。氟马西尼作用持续时间30～60分钟。治疗使用BZ类控制的癫痫或其它症状病人时，有可能会引起惊厥或撤药症状，应予注意。

                      二、新型催眠药

佐匹克隆（zopiclone，依梦返）

佐匹克隆的化学结构虽非BDZ类，但具有类似的镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。

作用于GABA_A receptor_·Cl^－channel complex中不同于BZs的结合位点。口服吸收迅速，血浆蛋白结合率45%左右，体内分布广泛，主要从尿排出，也可经唾液和乳汁排出，有些服药者常感口中有苦味和金属味，t_1/2为3.5～6小时。

主要用于催眠，其特点是入睡快，延长睡眠时间，明显增加SWS，轻度减少REM睡眠，睡眠质量高，醒后舒适。

哺乳期妇女禁用，老年人和肝功不良者慎用或减量。7.5mg/片，睡前1～2片。用药时间不应超过4周。久用有成瘾报道。最常见副作用是口苦、睡意和头痛。

唑吡坦（zolpidem，唑吡旦）

唑吡坦的化学结构属咪唑并吡啶类，口服吸收迅速，存在首关效应，生物利用度约70%，血浆蛋白结合率约92%，消除t_1/2约2小时。

作用类似佐匹克隆，但抗焦虑、肌松和抗惊厥作用均较弱，而镇静催眠作用较强。失眠者服用后入睡快，明显增加深睡眠，睡眠质量高，醒后感觉良好。常规剂量不产生耐受性。停药后无“反跳”现象。 催眠特点与佐匹克隆相似，但不减少REM睡眠，不良反应少，每晚10mg，老年人和肝功不良者减半，主张短期应用，不超过4周