西乐葆，痛定思痛的选择

来源：人民网 时间： 2005-04-29 14:41

    关节炎是一种常见的慢性疾病，共有一百多种类型，其中最常见的是骨关节炎和类风湿关节炎两种。全世界大约有3.55亿人患有各种关节疾病，其中约有1.9亿骨关节炎患者和超过1650万类风湿关节炎患者。

    此前，治疗关节炎的消炎止痛药物主要是传统非甾体类抗炎药(传统nsaids或非选择性nsaids),包括布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生等。这类药物就象一把“双刃剑”，一方面有消炎止痛作用；而另一方面，又会引发多种严重消化道不良反应及并发症，如：上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。在此类严重消化道并发症中60％－80%发生时并无前兆，有学者推测可能因为这类药物的止痛效果掩盖了溃疡的进展，导致没有感觉的慢性失血，病情在不知不觉中加重，常常突然大量出血，难以预防。有一个令人痛心的事实就是，在美国，1997年死于因传统非甾体类抗炎药引起的胃肠道出血的人数约16500人，与艾滋病致死的人数相当，加重了社会和家庭的医疗负担。

    疼痛困扰着我们一代又一代。由于含有阿片剂的止痛药可导致上瘾和造成损伤,传统的非甾体类抗炎药，能导致严重的胃肠道出血,所以，寻求一种既可以保持消炎止痛方面的强大疗效，又能够减少严重不良反应发生的抗炎镇痛药物，成为全球医学界的共同关注的问题之一。

    后来，科学家发现人体内存在着两种被称为cox-1和cox-2的环氧化酶。cox-1对保持胃、肠、肾脏和血液细胞的正常功能有积极作用，对人体有益,而cox-2则可引起各种疼痛和炎症（包括关节炎的疼痛和炎症）。传统的消炎止痛药虽然抑制了cox-2产生止痛效果，但同时也因为抑制了cox-1，从而有时会导致胃溃疡及胃肠出血等严重不良反应。终于在90年代初，由菲力普·尼德尔曼医学博士领导的研究人员发现了cox-2，后来又经过大量的努力，只抑制导致疼痛和炎症的cox-2，为减少传统消炎止痛药胃肠道损伤而设计开发的药物的新一代消炎止痛药——西乐葆（塞来昔布）最终研制成功并推向市场。

    西乐葆自从1999年2月在美国上市后迅速得到了广泛的使用，创下了当年新药上市处方量的最高记录，被誉为“最成功上市的品牌药物”。西乐葆与传统非甾体类抗炎药相比，因减少了以往传统消炎止痛药的胃肠损伤而被喻为“里程碑式的突破”。

    利益与风险的对弈

    然而，另外一种cox-2抑制剂万络(罗非昔布)的撤市一石激起千层浪。2004年9月30日，罗非昔布因在临床试验中发现心血管风险显著增加而在全球被召回，这引起医学界对消炎止痛药心血管安全性的密切关注和对cox-2抑制剂前景的担忧。

    一波未平，一波又起。2004年12月17日，两项结果迥异的西乐葆预防癌症的长期临床研究又被公布了。在一项应用西乐葆预防结肠腺瘤的长期癌症研究（apc试验）显示心血管风险增加，尽管这项研究中的患者是长期（平均33个月）大剂量连续服用后引起的。然而，同期的另一项应用西乐葆预防散发腺瘤息肉的长期癌症研究（presap试验）却没有显示心血管风险增加。值得一提的是，这两项结果不一致的研究是由同一个独立的安全审评委员会，使用相同的分析方法完成的。另外，apc试验和西乐葆以往的40多项研究结果也不一致。

    2004年12月24日，美国nih报告的一项入选了2400例患者的阿尔茨海默氏病预防研究(adapt试验)显示，老年患者服用西乐葆400 mg/天，最长达3年，未发现心血管风险增加。这些结果与西乐葆10年来积累的、超过40,000例患者的大量科学证据保持一致。而对照组服用萘普生（一种传统nsaids）的患者心血管风险明显增加。该研究明确提示传统nsaids也可能存在心血管风险。

    由于其中的一项试验的初步结果和其它两项研究相互不一致，使医生和患者产生了困惑。当时争论得最多的是，心血管问题是不是cox-2抑制剂独有的问题？其他传统消炎止痛药是否也有心血管风险？风波冲击之下，一些患者用药回归到传统消炎止痛药，尽管这些药物具有已知的胃肠道损伤危险，也没有做过大型的研究证明具有心血管安全性。对于这些问题，美国fda专家咨询委员会于2005年2月16到18日举行了专家公开听证会，对所有现有数据资料进行全面回顾性审查，进行讨论分析，以评估患者用于治疗关节炎和关节疼痛药物的益处及风险。

    2月18日傍晚，关于西乐葆的命运终于有了重要结果。经过3天的紧张辩论和听证，美国食品药品管理局顾问委员会的32名权威专家投票表决，以31赞成、仅一票反对的压倒性优势对西乐葆的继续使用作出肯定。西乐葆仍然是骨关节炎、类风湿关节炎治疗的重要选择。这一利好消息立刻使辉瑞股票强劲上扬。根据道琼斯新闻社当时的报道，专家咨询委员会的大多数专家本来就认为西乐葆看来是美国fda批准的三个cox-2药物中风险最小，安全性最好的药物。但这些专家也同时建议对所有的cox-2产品和其他非甾体抗炎药物加以风险提示。

    2004年4月7日，fda发布所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药发表声明指出，综合现有的研究数据，所有的非甾体消炎止痛药均有潜在的心血管风险，而不是一两个cox-2抑制剂独有的问题。所有的消炎止痛药都需要修订说明书，加上可能引发心血管事件和胃肠道事件的警示，以让患者安全使用。fda认为西乐葆在恰当选择和告知患者相关信息的情况下，其益处大于潜在的危险性。具体使用时，病人需咨询医生，由医生权衡利益和风险。看来这类药虽然没有完美，但仍存在更好的选择。fda的最新声明，与此前一个月fda专家咨询委员会讨论的结果是一致的，即再次肯定了西乐葆的临床价值远超过其潜在的心血管风险。同时,美国fda同意，辉瑞公司将进一步开展另外一项长期临床研究，以对西乐葆的利益给予全面综合评价。

    针对美国fda的声明，国家食品药品监督管理局4月12日也发表公告表示密切关注非甾体类抗炎药物的安全性问题。像所有药品都存在不良反应一样，非甾体抗炎药也有很多的不良反应。美国fda提示这些药品有增加心血管不良事件和胃肠道出血的风险的可能性，并不表明所有使用过非甾体抗炎药的患者，一定会有心血管的危险，因此公众不必过于担心。但是，任何药物长期、大剂量或不合理使用都会带来安全隐患。所以，公众在使用非甾体类处方药时，应咨询医生，合理使用该类药品，尽量避免不必要的大剂量、长期应用，以最大限度地降低和避免不良反应的产生；在使用非处方药时应该仔细阅读药物说明书，严格按照药品说明书的使用剂量和疗程用药。

    痛定思痛，两权相轻取其利

    由于关节炎是老年人致残的头号原因。由于胃肠道副作用小，cox-2抑制剂可以给病人带来更多益处。而传统非甾体类抗炎药（nsaids）在治疗关节炎的同时，常会带来严重胃肠道不良反应。其中胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的5～15倍。所以服用传统nsaids药物，通常需要加胃药，保护胃肠道。即便如此，一旦发生出血、溃疡、穿孔，严重的话，还要进行手术，这样给病人带来更大的痛苦，和更高的医疗费用。哈佛医学院风湿病专家西蒙博士强调指出，对于cox－2选择性抑制剂来说，最重要的一点是它比传统非甾体抗炎药物能够带来更多的益处，尤其是减少对胃肠道的副作用。

    西乐葆已成为治疗难愈型疼痛的关键产品。如果医生对该药的安全性警示有足够的了解，医生和病人完全能够作出正确的决定。对于有消化道(gi)出血高风险的患者、有不能耐受非选择性nsaids药品史的患者或非选择性非甾体类抗炎药疗效不好的患者， cox-2抑制剂是一种合适的选择。

    北京协和医院风湿免疫科副主任、北京风湿病学会主任委员曾小峰教授：“目前并不能认定西乐葆对心血管系统有直接的损害。即使存在损害，也属于药物不良反应，一方面，任何药物都存在不良反应，另一方面，对心血管系统的损害，可能是非类固醇类抗炎药物的“通病”，这里面既包括传统的解热镇痛药，也包西乐葆等cox-2抑制剂。在这类药物中，西乐葆相比其他药物对心血管系统的影响较小，更重要的是，它可以大大减少胃肠道的副反应，因此仍适合关节炎病人服用。正在服药的患者如有疑问，应与医生沟通，不宜擅自停药。”澳大利亚医学会主席bill glasson先生也指出，“不应把西乐葆从药品福利计划中拿出。 尽管有了这些新发现，这个药物对于广泛的使用者来说仍然具有很多益处。西乐葆并没有带来广泛的副作用，它的耐受性非常好。没有证据显示正在服用平均剂量西乐葆的人的心脏不良反应风险有所增高”。

    这一观点，也提醒我们对待这样的“不良反应”时应该具有实事求是的科学态度。任何一种药物都是具有可知及不可知的不良反应，药物的使用其实也是一种疗效及安全性的博弈过程，“两权相轻取其利”，这是博弈过程中的客观法则。肿瘤治疗中的放化疗不可避免地要损害正常组织，博弈的结果是，消除一个肿瘤细胞存在的“利”大于失去一个正常细胞的“弊”，人们选择后者。同样，肾衰的“弊”大于使用激素的“弊”，人们还是选择后者。换言之，如果在一种药物的副作用被确定后，研究机构能从如何规避或者尽量减少副作用的危害，对药物的使用指征、注意事项以及患者的个体差异进行有效的研究，或许能够救回一个来之不易的药物。这不是为了商业利益，而是本着对人类健康更积极的意义。