美国Ｉｏｗａ大学药学院Ｚｉｔｌｉｃｈ等对依普利酮ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ的药理学、药代动力学、临床疗效及安全性进行了综述,认为依普利酮作为一类新的选择性醛固酮阻滞剂,很有前景。(ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ2002,36∶1567)

　　研究者通过分析文献发现,在几种慢性病中,醛固酮引起的高血压、心衰等不良反应,使病情恶化。动物实验表明,依普利酮对高血压、心衰、心梗、肾脏疾病及动脉粥样硬化有一定治疗作用。临床研究表明,依普利酮可有效治疗高血压,一项评估依普利酮治疗心衰的研究正在进行。到目前为止,依普利酮的不良反应发生率略低于螺内酯。

醛固酮受体阻断剂依普利酮的研究进展（一）

来源：世界临床杂志（2004年第1期）

   当代医学虽然已有很大的进步，但是仍有许多心血管疾病未能得到很好的控制，因而科研人员进行了很多新药的研究开发。随着4E左室肥厚试验和EPHESUS研究等结果的公布，新型醛固酮受体阻断剂依普利酮（eplerenone）已受到越来越多的关注 　　药理作用 　　醛固酮可不依赖于血管紧张素II和升高的血压而独立地在高血压和其他心血管疾病中扮演一个重要角色。近10年来的研究证明心肌组织中有大量的醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构，具体机制包括心肌细胞外基质胶原增生及纤维化、心肌细胞肥大、去甲肾上腺素的摄取、影响心率变异、纤维蛋白溶解作用和血小板激活等。许多研究提示，除了维持水电解质平衡和内环境稳定之外，醛固酮还是血管损伤的一个重要的调节因子。醛固酮可直接作用于血管系统，与血管炎症、平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、蛋白尿和肾血管损伤等有关。临床上醛固酮可能参与高血压、心力衰竭、心肌缺血、心室功能异常、心律失常、水肿、终末期肾病及卒中的病理生理过程。在动物试验和临床研究都证明，阻断醛固酮受体对血管及心、脑、肾等靶器官有保护作用。作为一个非选择性的醛固酮受体阻断剂，螺内酯（由Searle公司以Aldactone之名上市，目前专利保护期已过）可以有效的抑制醛固酮的这些不利作用，但长期使用可伴发多种不良反应，如性欲低下、阳痿等。这主要是因为螺内酯可同时作用于其他激素受体。　　　　由辉瑞/法玛西亚公司开发的依普利酮片（商品名Inspra）是2002年批准的一个引人注目的高血压治疗药物，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂（SARA），片剂规格有25、50和100mg三种。本品在体内主要由CYP450 3A4代谢，半衰期为4～6小时。食物的摄入不影响药物的吸收，抑制CYP450 3A4的药物（如酮康唑、维拉帕米、红霉素等）可增加本品在血液中的含量。Kagawa研究表明，本品抗肾上腺盐皮质激素受体的活性是螺内酯的2倍（口服ED50分别为2.5和5mg/kg）。本品对雄激素和孕酮受体的亲和力比螺内酯低，对睾丸功能、排卵或靶器官重量没有明显的作用，可减少男性乳腺发育等不良反应的发生。 　　依普利酮与高血压 　　体内和体外试验发现，动脉血压和循环中醛固酮水平升高可导致过多胶原聚集，引起心肌纤维化。进一步研究发现，醛固酮除作用于心肌外，还更多作用于非心肌细胞（心脏间质细胞如内皮细胞和/或心肌成纤维细胞）。另外还发现血浆醛固酮水平与左室重量指数明显相关。在体研究表明，只有血压和血浆醛固酮（而非血管紧张素II）水平升高才能引起纤维化反应，采用醛固酮阻断剂可减轻这一反应。这一研究结果为临床采用抗醛固酮治疗，预防及治疗高血压引起的病理性左室肥厚开辟了新思路。　　　　对经醛固酮和血管紧张素II处理的易发生卒中的自发性高血压大鼠，本品不能防止严重高血压的发生，但可减少蛋白尿和肾损害的发生，降低心脏内的血管炎性病变。此外，在饮食所致动脉粥样硬化的新西兰白兔模型中，也体现了本品的选择性醛固酮受体拮抗作用，本品能改善内皮功能及减少超氧化物的产生，说明其可用于治疗这类疾病。
　　　　在一项涉及417例轻至中度高血压患者的平行双盲对照研究中，评估了本品的疗效、安全性和耐受性。在经过4周的安慰剂治疗后，受试者随机接受8周本品（一日2次，每次25、50或200mg，或者一日1次，每次50、100或400mg）、螺内酯（一日2次，每次50mg）或安慰剂治疗。结果显示，活性药物治疗组的降压效果明显好于安慰剂组；本品组的24小时动态舒张压和收缩压平均分别下降了4～9和6～16mmHg，而螺内酯组的相应值平均分别下降了8.7和15.8mmHg；无论是一日2次还是一日1次使用依普利酮，其降低舒张压和收缩压的效果都是相同的；本品耐受性良好，其不良反应发生率与安慰剂组相似。另一项为期16周的临床研究显示，对黑人轻、中度高血压患者而言，本品能较氯沙坦或安慰剂更有效地降低患者的收缩压和舒张压。这项为期16周，涉及551例白人和黑人患者的随机双盲研究比较了本品（一日50mg）和氯沙坦（一日50mg）的疗效，结果显示，本品在黑人和白人中都能有效降压，对白人的效果与氯沙坦类似，对黑人的效果优于氯沙坦。在这些临床研究中，患者的血钾水平没有发生显著的变化，男性乳腺发育等不良反应发生较少，与安慰剂组近似。　　　　本品的最大优点在于可与其它降压药联用，特别适用于某些特定人群的治疗。对于使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）后血压未能得到有效控制的高血压患者，加用本品可以使血压明显降低，尤以收缩压的降低更为显著。一项多中心随机双盲安慰剂对照研究则着重评估了本品（一日50mg）与一种ACEI或一种ARB联用的疗效，共有388例轻至中度高血压患者参与了为期8周的治疗。结果显示，加用本品治疗可安全有效地降压。Michigan大学Pitt教授等开展了一项为期9个月的随机双盲研究——4E左心室肥厚试验。将入选的202例左心室肥厚伴高血压的患者分为3组，分别接受本品（一日200mg）、依那普利（一日40mg）、本品（一日200mg）联合依那普利（一日10mg）治疗。在治疗到8周时，若患者的舒张压仍>12kPa，则加用氢氯噻嗪（一日12.5～25mg）和/或氨氯地平（一日10mg）。结果显示，本品可显著降低左心室重量，效果与依那普利相近，而二者合用的效果优于单用；3组都可降低收缩压和舒张压，其中联合用药组效果最显著。据此分析，在逆转左心室肥厚和控制血压上，本品与依那普利同样有效，且二者联用作用更明显，这提示本品可降低高血压患者的发病率与死亡率。另外，对1～3级高血压患者给予一日100mg的本品将取得最佳降压效应。目前本品已获得美国FDA的批准，可单独应用或与其他药物联合使用以治疗高血压。

　　依普利酮与心力衰竭 　　慢性心力衰竭患者交感神经系统过度激活，神经激素（neurohormone，如去甲肾上腺素、肾素和血管加压素）水平持续升高，且与疾病的严重程度密切相关。在循证医学的指导下，心力衰竭的治疗模式由强心、利尿、改善血流动力学转变为干预神经体液机制改善患者预后、提高生存率及生活质量的模式。然而，在肾素－血管紧张素－醛固酮系统中，人们往往注重前两者，而忽视并低估了醛固酮对心血管系统的影响，故针对醛固酮的有关治疗也较少。在心力衰竭期间，血管紧张素II刺激盐皮质激素醛固酮从肾上腺皮质释放，它与盐皮质激素受体结合，增加肾钠水潴留及钾和镁的流失。醛固酮还与肾组织压力感受器的功能失调有关。同时醛固酮能促进胶原mRNA表达和蛋白合成增加，导致心肌纤维化和左心室肥大，而心肌纤维化易引起患者室性心律失常，导致心脏性猝死。而单一使用ACEI并不能完全有效抑制醛固酮的产生。本品可通过抑制醛固酮受体，减少水钠潴留，减轻心脏后负荷。与螺内酯相比，本品不影响其他留体受体，能更有效较少心肌纤维化及胶原细胞的增殖，从而延缓心肌重构，降低心力衰竭的死亡率，且少有低钾血症发生。此外本品对心力衰竭、心肌梗死后左室功能障碍和进行性肾脏疾病具有抗神经激素作用，也可能在治疗中起作用。“2001欧洲心力衰竭治疗指南”明确指出：重度心力衰竭（NYHAIII～IV级）的患者在应用ACEI和利尿剂的基础上推荐使用醛固酮受体阻断剂，可提高存活率。本品是继ACEI和β受体阻断剂后第3类有望降低心力衰竭患者死亡率的药物。但它可引起电解质丢失，长期单一使用可促进疾病的发展，因而一般可与ACEI和β受体阻断剂联合应用。 　　在一项不同剂量随机对照的疗效和安全性研究中，依靠标准疗法（包括一种ACEI、利尿剂和/或地高辛）维持治疗的321例心力衰竭患者（NYHAIII～IV级）随机接受本品（一日2次，每次25mg，或一日1次，每次50、100mg）、螺内酯（一日1次，每次25mg）或安慰剂，持续治疗12周并进行比较后，本品组的剂量加倍再持续4周治疗。结果显示，各活性药物组在最初的12周治疗后，血中利钠肽（natriuretic peptide）水平明显下降；与安慰剂组相比本品组（50mg或更大剂量）的尿醛固酮和肾素水平升高；本品100mg剂量组的高钾血症发生率明显高于螺内酯组（12.0％对807％），但男性患者的睾酮水平螺内酯组明显高于本品组，这可能是螺内酯阻断雄激素受体的正反馈结果。　　　　据2003年第52届美国心脏病学会年会报道，本品治疗可降低左心室肥厚的心力衰竭患者各种原因的死亡率。在心力衰竭患者中评估依普利酮作用的一项大规模临床研究EPHESUS（Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study）于2003年上半年结束。该研究对急性心肌梗死后左心室功不全和心力衰竭的患者随机给予本品（开始一日25mg，一个月后一日50mg）或安慰剂，多数患者同时还按各自的病情接受标准治疗，即ACEI（87%）、β受体阻断剂（75％）、阿司匹林（88％）和利尿剂（60％）。共37个国家的674个研究中心和6632例患者（入选前3～14天发作心脏病，有左心室功能不全）参与了此项研究，研究持续至1012例患者死亡，研究的主要终点包括各种原因导致的死亡或因心力衰竭、急性心肌梗死、脑卒中和室性心律失常导致的住院。在平均16个月的随访期中，于安慰剂组比较，本品组的死亡率减少15％，与心血管有关的死亡和住院减少13％。出现高钾血症者本品组为8.4％，安慰剂组为13.1％。此结果表明，本品加上标准疗法可降低急性心肌梗死后左室功能不全和心力衰竭患者的发病率和死亡率。但该类患者应该使用多长时间的本品还不确定。一般说来，左室射血分数≤40％或有心力衰竭症状的患者，可在本品治疗1～2年后考虑停用。最终的建议只有在EPHESUS研究更详细的分析报告出来以后才能提出。参与本研究者90％是白人，71％是男性，因此还不能代表其他种族和女性。 　　依普利酮与心肌梗死 　　心肌梗死可以诱发与恢复心脏功能有关的组织适应性重构（如梗死修复），但也可以导致适应不良性重构（如反应性纤维化和左室扩张）。组织醛固酮的发现使人们注意到其功能不仅仅限于肾脏水钠的潴留，它使心肌梗死后组织修复局部的胶原沉积上调，促进损伤部位修复，并且对周围组织起到旁分泌作用，调节组织结构，在心脏胶原网络重塑过程中起到重要作用。已有试验对心肌梗死后3,7和28天的大鼠心脏进行了研究。该试验证实本品不影响梗死区修复，而且抑制非梗死区心肌的反应性纤维沉积，拮抗梗死后适应不良性重构，从而在很大程度上改善了心功能，显示出良好的心肌保护效应。但是到目前为止，组织醛固酮的具体合成过程以及依普利酮在心肌胶原合成过程中的具体作用机制，还有待进一步阐明。这些问题的解决，对于改善心肌梗死的治疗效果有着重要意义。 　　依普利酮与PTCA术后再狭窄 　　经皮管帐动脉成形术（PTCA）是目前国内外运用最广泛的安全、有效的治疗动脉粥样硬化性心脏病的方法之一。其即刻成功率高达90％以上，标志着心脏病非外科治疗的新纪元。但术后3～6个月血管修复产生的30％～50％的再狭窄率严重地限制了其远期疗效，血管再狭窄的机制及治疗措施的研究已成为心血管领域的难点与热点。Ward等将24只猪分为4组：本品组（一日口服100mg）、螺内酯组（一日口服200mg）、醛固酮组（皮下给药，一日400μg）和非给药组。结果显示，与非给药组相比，本品组在PTCA术后28天增加了60％的冠状脉管腔面积和30％的血管面积，对新生内膜的大小并无影响；同时它还能减低血管壁65％的胶原沉积。相比之下，螺内酯虽然使用了双倍的剂量，而醛固酮则产生了相反的作用。研究者分析其机制可能是本品通过调节tPA-1影响了修复过程1个以上的与胶原合成和降解有关的酶系。 　　小结　　 　　由于醛固酮对心血管结构产生不良作用，而ACEI和ARB不能有效抑制此不良反应，那么作为选择性醛固酮受体阻断剂的依普利酮有望成为用于高血压和充血性心力衰竭的一个有价值的治疗选择。本品用于治疗高血压和充血性心力衰竭的临床研究显示，本品可安全有效地用于依靠标准方案进行维持治疗的患者，其疗效与螺内酯相同，但不影响睾酮水平，具有更好的耐受性。此外，依普利酮对急性心肌梗死、动脉粥样硬化PTCA术后再狭窄也有一定作用。然而，目前对于本品对心血管病患者的影响的认识还处于初级阶段，还有大量的研究工作需要深入进行，如评价本品对高血压及左心室肥厚患者的发病率和死亡率的保护效应，对肾功能损害的保护效应，对动脉粥样硬化和缺血事件的保护效应，对肾病、血管性疾病和糖尿病患者是否也有益处等等。