缬 沙 坦

  简介：缬沙坦是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，目前已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全。由于降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。目前国内生产厂家有9家，最大的是北京诺华公司“代文”，年销售额约为4000万元。市场空间、利润空间仍然比较大。本品目前还不能仿制，本公司的缬沙坦咀嚼片和缬沙坦/氢氯噻嗪分散片已经上报SFDA,正在审评中。

   缬沙坦咀嚼片为独家申报，具有两个突出特点：一是作为一个新的剂型切入市场，二是患者不用水就可以服用，便于患者及时服用降压，提高了患者服用的方便性。

  缬沙坦/氢氯噻嗪分散片，使用复方降压药是未来高血压治疗趋势，复方降压药除了疗效增高外，可以相互弥补缺点。本品做生物等效性研究。

    经过诺华6年的市场推广，缬沙坦在国内和国外的知名度高于其它沙坦类。缬沙坦的市场正进入快速增长期！！

    缬沙坦咀嚼片和缬沙坦氢氯噻嗪片已经取得生物等效性研究的批件。

      已经上市; 缬沙坦胶囊  10   缬沙坦分散片 3  缬沙坦片1   缬沙坦氢氯噻嗪胶囊2 缬沙坦氢氯噻嗪片3

说明书

【药品名称】

通用名：缬沙坦

英文名： Valsartan

汉语拼音：Xieshatan

化学名称：（s）-N-戊酰基-N-{[2`-(1H-四唑-5)-二苯-4]甲基}-缬氨酸

结构式：

分子量:435.5   分子式: C₂₄H₂₉N₅O₃

【药理毒理】肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性激素是血管紧张素II，它可在ACE作用下由血管紧张素I转化生成。血管紧张素II可与各种组织细胞膜上的特殊受体结合，它具有很厂泛的生理作用，特别是直接或间接参与血压的调节。作为一个强效血管收缩剂，血管紧张素II具有直接的升压作用，它还可导致钠潴留和醛固酮分泌增加。

   缬沙坦是一种口服有效的、强效和特异性的血管紧张素II受体拮抗剂。它可选择性作用于已知与血管紧张素II作用相关的AT₁受体亚型。AT₂亚型与心血管作用无关。缬沙坦对AT₁受体没有任何部分激动剂的活性，并且对AT₁受体的亲和力比对AT₂受体更强大（约为20，000倍）。

   血管紧张素转换酶（ACE），也就是激肽酶II；它可使血管紧张素I转化成血管紧张素II及降解缓激肽。缬沙坦对ACE没有抑制作用，也无促进缓激肽和P物质生成的作用；其它与心血管调节密切相关的激素受体或离子通道，缬沙坦不与之结合或阻断。

   高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时,不影响心率。

   多数患者单剂量服药后2小时内开始出现降压作用，4—6小的内达到降压高峰。服药后降压作用可持续24小时以上。重复用药，任何剂量的最大降压效果均可在2-4周内达到，且可在长期治疗中维持疗效。与氢氯噻嗪合用，可显著增强降压效果。

    突然停用缬沙坦，不会出现血压反跳或其它临床不良反应。

用多剂量缬沙坦治疗高血压病人的研究表明，缬沙坦对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖或尿酸无明显影响。

【药代动力学】

缬沙坦口服后可迅速吸收，但其吸收量差异很大。缬沙坦的平均绝对生物利用度为23%，缬沙坦的消除表现为多级指数衰减动力学（T_1/2a<1h，T_1/2b约9h）。

    在剂量范围测试中缬沙坦呈线性药代学。重复给药时缬沙坦的动力学无改变，每天服用一次，很少出现药物蓄积。男性与女性患者的血药浓度相似。

    缬沙坦与血清蛋白，主要是白蛋白，结合率高（94-97％）。其稳态分布容积较低（约 17L）。与肝血流（约30L／h）相比，其血浆清除率较低（约2L／h），被吸收的缬沙坦有70％从粪便排泄，30％从尿中排泄，且主要以原形排泄。

    与食物同时服用，缬沙坦的血药浓度的时效曲线下面积（AUC）减少了48％，虽然服药8小时后，其血药浓度与空腹服药者相近。但AUC的减少，并未使临床治疗效果明显降低。因此缬沙坦既可与食物同服，亦可空腹时服。

    特殊人群

    1.老年人：

    尽管服用缬沙坦后，对老年人的全身性影响多于年轻人，但并无任何临床意义。

    2 肾功能不全：

    通常期望一个药的肾清除率只占总血浆清除律的30％，故而缬沙坦的全身性影响与肾功能之间没有关系。故肾功能不全的病人服用本品时无需调整剂量。尚未在透析的病人身上进行过研究，因缬沙坦与血浆蛋白结合率高，故本品不太可能经透析清除。

    3肝功能不全：

    约70％的药物主要以原形从胆汁排泄。缬沙坦不经生物转化，因而缬沙坦全身性影响与肝功能低下无关。所以患非胆道性或无胆汁瘀积型肝功能不全的病人，服用本药时无需调整剂量。在胆汁型肝硬化或胆道梗阻的病人，缬沙坦的AUC约增加一倍。

【适应症】适用于高血压和ACE抑制剂不能耐受患者的心衰治疗

【用法用量】

缬沙坦推荐剂量为一次1片，一天1次；咀嚼、吮吸或吞服。对血压控制不满意的病人，每日剂量可以增至每次2片，一天1次，或加用利尿剂或其它抗高血压药。其抗高血压作用通常在服用两周内出现，4周达到最佳效果。

对肾功能不全或非胆管源型及胆汁淤积型肝功能不全患者无需调整剂量。

【不良反应】

已有资料表明本品的副作用轻微而短暂，不良反应发生率与安慰剂相当。总不良反应发生率与剂量、性别、年龄和种族无关。在临床对照试验中，需要中断治疗的患者，缬沙坦为2.3%，安慰剂为2.0%。服用本品中断治疗最常见的原因是头痛、疲劳和眩晕。大于等于1%不良反应发生率有：

头痛、眩晕、病毒感染、上呼吸道感染、咳嗽、腹泻、疲劳、鼻炎、鼻窦炎、背痛、腹痛、恶心、咽炎、水肿和关节痛。

少于1%的不良反应有：水肿、虚弱无力、失眠、皮疹、性欲减退、眩晕。还不能肯定这些不良反应与缬沙坦的治疗有因果关系。

在比较试验中，ACE抑制剂、缬沙坦和安慰剂的干咳发生率分别为的7.9%、2.6%和1.5%。129名服用ACE抑制剂干咳的病人改用缬沙坦、氢氯噻嗪和依纳普利,干咳发生率分别为20%、19%和69%(p<0.001)。

缬沙坦320mg与10至160mg比较，眩晕发生率高，分别为8%和2%至4%。

缬沙坦偶可引起血红蛋白、血球压积、中性粒细胞减少；以及血肌酐、血钾总胆红素、肝指标升高。

治疗原发性高血压患者时无须检测特殊的实验室指标。

【禁忌症】本品禁用于对本品任何成分过敏的病人和孕期妇女。

【注意事项】 1.低钠和（或）血容量不足的病人：在严重缺钠和（或）血容量不足的病人，如服用大剂量利尿剂的患者，用缬沙坦开始治疗时，仍可发生症状性低血压。因此，在开始缬沙坦治疗前，应先纠正病人的低血钠和低血容量状况，如减少利尿剂用量。

    当发生低血压时，病人应仰卧，必要时可静脉滴注生理盐水。待血压稳定后可继续用本药治疗。

   2.肾动脉狭窄：曾给予12名因单侧肾动脉狭窄而导致的肾性高血压病人短期服用缬沙坦，末发现肾血流动力学、血清肌酐、或尿素氮（BUN）有统计学意义的改变。但由于影响肾素一血管紧张素一醛固酮系统的药物有可能使双侧或单侧肾动脉狭窄病人的血尿素氮和血肌酐升高。故为安全起见，应注意监测患者的这些指标。

   3.肾功能不全：对肾功能不全患者无需调整剂量。但对严重病例（如肌酐清除率<10ml/min），目前尚无研究资料，应慎重用药。

  4.肝功能不全：对于肝功能不全患者无需调整剂量。缬沙坦主要以原形经胆汁消除，胆道梗塞患者的频沙坦清除率降低。这类患者服用本药时，应特别慎重。

【孕妇及哺乳期妇女用药】对中、后孕期妇女给予直接作用于肾素-醛固酮系统的药物可导致新生儿和胎儿损伤与死亡。因此同其他直接作用于肾素-醛固酮系统的药物一样，缬沙坦不能用于孕期妇女。如再服用本品期间发现怀孕着，应尽快停用缬沙坦。

动物实验表明缬沙坦可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中，因此，建议哺乳妇女勿用缬沙坦。

【老年患者用药】本品在安全性和疗效方面，老年患者与年轻患者未有明显区别，但是不排除个别老年患者有更大的灵敏性。

【药物相互作用】临床试验未发现本品与下列药物间存在有临床意义的相互作用：西咪替丁、华法林、呋塞米（呋喃苯胺酸）、地高辛、阿普洛尔．吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。

    由于缬沙坦基本不被代谢，所以它与细胞色素P450酶系统的诱导剂或抑制剂通常不会发生有临床意义的相互作用。尽管缬沙坦与血浆蛋白结合率高，但体外实验表明本药与其它血浆蛋白结合率高的药物，如双氯芬酸，呋塞米（呋喃苯胺酸）和华法林之间无血浆蛋白结合方面的相互作用。

    与保钾利尿剂（如螺内酯．氨苯喋啶、阿米洛利）、钾制剂、或含钾的盐代用品合用时，可使血钾升高。如必须同时服用，应注意监测。

【药物过量】 这方面的资料有限。最常见的过剂量用药反应为低血压和心悸；由于副交感神经兴奋可能产生心动过缓。如果副作用在服药后不久发生，可以采用催吐疗法，否则可以按常规治疗，静脉滴注生理盐水。缬沙坦不能通过透析从血浆中消除。

【原料】

【制剂】

片剂

胶囊：怡方）：规格为80mg×7粒/盒36.80元

分散片：

复方 （缬沙坦/氢氯噻嗪）新药

咀嚼片 新药

【市场】

  非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂简称“沙坦类”药物，是近几年抗高血压药物的重大突破，目前已经成为抗高血压一线治疗用药，到2000年底已有“沙坦类”的8个单方和3个复方制剂经美国FDA批准上市。目前正在进行治疗糖尿病、心衰的临床研究，试图增加许多新的适应症，以获取更大的利润。国外10多个研发厂家激烈竞争，积极加大市场的开发力度，据IMS预测：2004年“沙坦类”药物市场将进入快速增长阶段，在欧洲可占抗高血压市场金额的19.5%左右。

  缬沙坦由瑞典汽巴制药和瑞士诺华公司开发成功，1996年获得美国FDA批准，首先在德国上市，随后缬沙坦在英、美、瑞士等国临床使用，1998年的销售额为2.18亿美元，据Datamonitor认为，到2007年的销售额将达39.6亿美元。北京诺华公司进口分装的“代文”已在国内上市，1999年在全国的销售额为3500万元。