二、药理、临床特点，同类药比较

比索洛尔是新一代超高的β1受体选择性，降压更平稳，作用是倍他乐克的10倍。比索洛尔的半衰期长，降压过程平稳，真正做到一天一次给药，相对于倍他乐克的一天两次服药，血压更稳定、使用更方便、病人依从性更好。比索洛尔安全性远远高于倍他乐克。首先，比索洛尔是平衡的肝、肾双通道代谢，在肝肾功能不全时无须调整服药剂量，而倍他乐克、阿替洛尔等为单一肝通道代谢，肝功能不全者需禁用。其次，比索洛尔不影响糖、脂代谢，不影响肺功能，对于在II型糖尿病、COPD等情况下需要慎用倍他乐克的患者，仍可放心使用比索洛尔。比索洛尔的副作用非常轻微，仅为倍他乐克的1/10。
　

三、 生产市场状况

• 生产厂家

  1. 默克雅柏药业(中国)有限公司5mg×10片41.80

  2. 北京四环医药科技股份有限公司5mg × 10 28.8

  3. 江苏先声药业有限公司 胶囊 2.5mg×24粒 29

• 1: 富马酸比索洛尔片 ( 国药准字H20023132 )  2: 富马酸比索洛尔片 ( 国药准字H10970082 ) 3: 富马酸比索洛尔 ( 国药准字H10970086 )  4: 富马酸比索洛尔胶囊 ( 国药准字H19990049 ) 5: 富马酸比索洛尔胶囊 ( 国药准字H19990048 ) 6: 富马酸比索洛尔胶囊 ( 国药准字H20000043 ) 7: 富马酸比索洛尔胶囊 ( 国药准字H20000201 ) 8: 富马酸比索洛尔胶囊 ( 国药准字H20000200 ) 9: 富马酸比索洛尔 ( 国药准字H20056528 ) 10: 富马酸比索洛尔 ( 国药准字H20057558 ) 11: 富马酸比索洛尔 ( 国药准字H20059159 )

•   比索洛尔属于高选择性β1受体阻滞剂，用于治疗原发性高血压，是抗高血压的一线药物。国内高血压市场容量大，目前患者已达1.4亿人，且持续快速增长，每年新增300万人；同时，每年用于治疗高血压的总费用也以15%的速度增长，预计2005年将达到46.2亿元。β受体阻滞剂是各类降压药物中增长较快的一类，年增长率接近30%，预计2005年医院市场潜力在4.5亿元以上；其中作为成长期的比索洛尔，增长会更加迅猛。在OTC市场，降压药物的年增长率也超过了11%，其中β受体阻滞剂的市场份额已超过了10%。

  目前，在国内β受体阻滞剂市场中，阿斯利康的倍他乐克（美托洛尔）依然是一统天下，03年销量2.1亿，占市场份额的62%；比索洛尔的原研产品为德国默克公司的康可，是超高选择性的?1受体阻滞剂，1996年在中国上市，在全国市场主要集中在中心城市的约300家大型三甲医院应用。03年销量0.28亿，占β受体阻滞剂市场份额的8%，位居第二位。北京四环制药的博苏是国内第一家上市的比索洛尔，片剂，2001年上市，主要覆盖中心城市的二、三级医院；03年的销量0.25亿，占β受体阻滞剂市场份额的7%。倍他乐克属经典产品，覆盖了整个医院市场和OTC市场。但多年的临床应用已发现其有许多方面未能满足临床需求，如受体选择性差、每天两次服用不方便、副作用大、合并糖尿病或COPD的患者应用受限等问题。市场份额逐步下滑，有被比索洛尔取而代之的趋势。

四、研发状况

六、参考资料

• 说明书

富马酸比索洛尔胶囊说明书

【药物名称】

    通用名：富马酸比索洛尔胶囊

    曾用名：

    商品名：

    英文名： Bisoprolol Fumarate Capsules

    汉语拼音：Fumasuan bisuoluo'er Jiaonang

本品主要成份及化学名称：1-［4-[[2-（1-甲基乙氧基）-乙氧基]-甲基]-苯氧基］-3-[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富马酸盐。 

结构式：

    分子式：（ C₁₈H₃₁NO₄）₂·C₄H₄O₄

    分子量：492.52

【性状】

     本品为胶囊剂，内容物为白色颗粒或粉末。

【药理作用】

1. 药理

本品为选择性β₁肾上腺素能受体阻滞剂，临床上用于降低血压。在治疗剂量范围内，本品无明显的膜稳定作用或内在拟交感作用。高剂量时（³20mg）可抑制β₂肾上腺素能受体（β₂受体主要位于支气管和血管平滑肌）。对β₁受体的选择性是阿替洛尔的4倍。

2.毒理

小鼠服用本品250mg/kg/日20~24月，大鼠服用本品125mg/kg/日26月，未观察到潜在的致癌事件。按体重计算，这两个剂量分别是人体最大推荐剂量20mg（或0.4mg/kg/日对50kg的个体）的625倍和312倍；按体表面积计算，分别是人体最大推荐剂量的59倍和64倍。微生物致突变试验，中华仓鼠V76细胞、小鼠和大鼠的突变试验研究中，均未发现潜在的致突变事件。大鼠生殖研究表明，本品剂量达150mg/kg/日时，或分别达人体最大推荐剂量的375倍（体重换算）和77倍（体表面积换算）时，均未显示损害生育功能。哺乳期大鼠的乳汁中可以监测到本品（在小于2%的剂量）。

【药代动力学】

口服本品10mg后的绝对生物利用度大约是80%，其吸收不受食物影响。吸收后进入组织，以肺、肾、肝内含量最高。它的首过代谢大约是20%。血清蛋白结合近似30%。口服本品5~20mg血浆药物达峰时间为2-4小时，平均血药峰浓度范围为16ng/ml~70ng/ml。日服一次的个体血浆药物浓度水平波动小于2倍。血浆药物消除半衰期是9~12小时，在老年患者略延长，部分与这些人肾功能减低有关。日服一次5天达到稳态血药浓度。在年轻和老年人群中，血浆药物蓄积低，蓄积因子在1.1~1.3范围。在5~20mg剂量范围内血浆药物浓度与服药量成比例变化。两种对映体的药代参数特征相似。

本品通过肾和非肾途径消除量相等，大约50%以原形在尿中排出，其余以无活性的代谢物排出。已知的人体代谢物是稳定的或无已知的药理作用。少于2%通过粪便排泄。本品不通过细胞色素P450 2D6代谢。

肌苷清除率小于40ml/min时，本品的血浆半衰期比健康者增加近3倍。肝硬化时，本品的消除率变化较大，并比健康者明显减慢，血浆半衰期为8.3~21.7小时。

【适应症】

用于高血压的治疗，可单独使用或与其他抗高血压药合用。

【用法与用量】

应用本品必须根据个体化原则。通常初始剂量每次5mg，每日一次，口服。有些患者可能合适的初始剂量为2.5mg（如支气管痉挛病）。如果5mg的抗高血压疗效不够，剂量可增至10mg-20mg。

患者有肝脏损害（肝炎或肝硬化）或肾功能不全（肌苷清除率小于40ml/min）时，初始剂量每日2.5mg，在剂量递增时要谨慎。

【禁忌】

1．本品过敏

2．心源性休克

3．低血压

4．明显的心功能不全

5．病态窦房结综合症和明确的窦性心动过缓

6．二或三度房室传导阻滞

7．支气管哮喘

【不良反应】

同其他β₁肾上腺素能受体阻滞剂的不良反应。

1.      下列不良反应与剂量成正相关：心动过缓、腹泻、乏力、疲劳和鼻窦炎。

2.      其它常见的不良反应：

神经系统：头晕、头痛、感觉异常、迟钝、嗜睡、焦虑、注意力不集中、 记忆

力减退、口干、多梦、失眠、压抑。

心血管：心悸或其他心律失常、肢体冰冷、跛行、低血压、直立性低血压、胸

痛、心功能不全、憋气。

消化系统：腹痛、消化不良、恶心、呕吐、腹泻。

运动系统：关节痛、背/颈部痛、肌肉痉挛、抽动/震颤。

皮肤粘膜：痤疮、湿疹、皮肤刺激、瘙痒、脸红、出汗、脱发、血管水肿、剥

脱性皮炎、皮肤血管炎。

特殊感觉：视觉紊乱、眼痛/压迫、流泪异常、耳鸣、耳痛、味觉异常。

代谢：痛风。

呼吸系统：支气管痉挛、支气管炎、咳嗽、呼吸困难、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、

上呼吸道感染。

生殖泌尿系统：性欲亢进/阳萎、派罗尼病、膀胱炎、泌尿系绞痛。

血液系统：紫癜。

其它：疲乏、无力、胸痛、水肿、体重增加。其他β肾上腺素能受体阻滞剂报道的各种不良反应都应考虑本品潜在不良反应。

3.         实验室检查异常：有血清甘油三酯、肝功能异常如谷草转氨酶(SGOT)/谷丙转氨酶(SGPT)升高、尿酸，肌酐，尿素氮(BUN)，血钾，血糖，血磷升高及白细胞和血小板减少的报道。对临床无影响时可不停用本品。

4.         与其它β肾上腺素能受体阻滞剂一样，有报道长期使用本品约15%患者的抗核抗体滴度试验阳性，但大约1/3患者停药后可转变为阴性。

【注意事项】

1.       肾或肝功能损害时，要注意调整本品使用剂量。

2.       β阻滞剂可能抑制心肌收缩而加重心功能不全。重度心功能不全患者应该避免使用β阻滞剂。但是心功能不全代偿者，应用β阻滞剂可能有必要，但应用时须从小剂量开始，逐渐增量至临床需要之剂量。

3.       无心功能不全病史的患者，应警惕连续使用β阻滞剂可能诱发心功能不全。

4.       一旦出现心功能不全和/或加重心功能不全的体征和症状，应考虑停用本品。继续使用β阻滞剂者，须在使用其他治疗心功能不全的药物同时应用。

5.       突然停用β阻滞剂，可能引发心绞痛恶化和心肌梗死或室性心律失常。因此，没有医生的建议停止或中断本品治疗时须谨慎。建议患者在密切观察下，大约一周内逐渐减量停药。

6.       嗜铬细胞瘤单用本品致血压骤升，必须同时给以α阻滞剂。

7.       β阻滞剂能引发或加重周围血管病患者的症状，要格外谨慎给药。

8.       支气管痉挛病的患者一般不能应用β阻滞剂治疗。由于本品为选择性β₁阻滞剂，谨慎应用于其他抗高血压治疗无反应或不能耐受的支气管痉挛患者时，最低初始剂量为2.5mg。同时备用β₂激动剂（支气管扩张剂）。

9.       本品在围手术期连续使用，合用有心肌抑制功能的麻醉药如乙醚、环丙烷、三氯乙烯等时要特别小心。

10.    β阻滞剂可能掩盖某些低血糖症状，如心动过速。本品是β₁选择性β受体阻滞剂，很少发生非选择性β阻滞剂潜在的胰岛素诱导的低血糖，和延迟血糖水平恢复的作用。但是若患者是自发性低血糖或接受胰岛素或口服降糖药治疗的糖尿病患者，应警惕可能发生上述情况，用药时需谨慎。

11.    β阻滞剂可能掩盖临床甲状腺功能亢进症状，如心动过速。β阻滞剂突然停用可能使甲状腺功能亢进症状恶化或导致甲状腺危象。

12.    有严重过敏史史的患者，使用β阻滞剂可引发过敏反应，并对治疗过敏的常规剂量的肾上腺素可能没有反应。

【老年患者用药】

老年患者不必调整剂量。但有明显肾或肝功能不全时必须调整剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

本品是否经人乳汁分泌尚不清。孕妇、哺乳妇女忌用。

【儿童用量】

本品无儿童应用的资料。

【药物相互作用】

1．    本品不应与其他β阻滞剂合用，

2．    本品与利血平、胍乙啶合用时，可增加本品的β受体阻滞作用，导致交感活性过度减低，应密切监测。

3．    接受可乐定治疗的患者，若要停止用药，在可乐定停药前数天先停用本品。

4．    本品与有心肌抑制或房室传导阻滞作用的药物合用时须谨慎，如异搏定、硫氮唑酮类、双异丙吡胺，因可出现叠加作用。

5．    利血平增加本品的代谢，缩短本品消除半衰期，但初始剂量不需调整。

6．    本品对服用华法令患者的凝血酶原时间没有影响。

【药物过量】

β阻滞剂过量最常见的体症是心动过缓、低血压、心功能不全、支气管痉挛和低血糖。此时应停用本品。

本品不能通过透析消除，应提供支持和对症治疗：

心动过缓：静脉注射阿托品，如果疗效不佳，可谨慎使用异丙肾上腺素等增加心率的药物。必要时可考虑安装起搏器。

低血压：给予静脉补液或血管升压药，也可静脉注射胰高血糖素。

心脏传导阻滞：应密切监测患者，适当时可静脉给予异丙肾上腺素，必要时考虑经静脉心脏起搏。

心功能不全：常规治疗（如：地高辛、利尿药、正性肌力药、血管扩张药）。

支气管痉挛：支气管扩张剂治疗，例如异丙肾上腺素和/或氨茶碱。

低血糖：静脉推注葡萄糖。

【规格】

     (1)2.5mg   (2)5mg

【贮藏】

     密封,阴凉干燥处保存。

【包装】

【有效期】

【批准文号】

【生产企业】

企业名称：

地     址：

邮政编码：

电话号码：

传真号码：

网     址：

• 富马酸比索洛尔片说明书

  【药品名称】

  通用名：富马酸比索洛尔片

      曾用名：

  商品名：

  英文名：Bisoprolol Fumarate Tablets

      汉语拼音：Fumasuan  Bisuoluo’er  Pian

      本品主要成份及其化学名称为：1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富马酸盐。

  结构式：

  　

   

  　

   

   

   

   

  
  　

      分子式：（C₁₈H₃₁N_­O₄）₂·C₄H₄O₄ 

      分子量： 766.96

  【性状】

      本品为白色片。

  【药理毒理】

      本品是选择性β₁-肾上腺素能受体阻滞剂。无内在拟交感活性和膜稳定作用。不同模型动物实验表明它与β₁-受体的亲和力比β₂-受体大11～34倍，对β₁受体的选择性是同类药物阿替洛尔（Atenolol）的4倍。本品作用时间长（24小时以上），连续服用控制症状好且无耐受现象，对呼吸系统副作用极小，未见对脂肪分解代谢的影响。

  【药代动力学】

      本品口服吸收迅速、完全，生物利用度高（>90%），首过效应低（<10%），血药浓度达峰时间1.7～3.0小时，稳定血药浓度在20～60µg/L，给药后肺、肾、肝含量最高，体内半衰期长（t_1/2 10小时）。该药的50%经肝脏代谢，50%由肾脏排泄，有平衡消除的特点。

  【适应症】

      用于原发性高血压、心绞痛的治疗。

  【用法与用量】

      口服。一日1次，起始剂量2.5mg，最大剂量每日不超过10mg，请遵医嘱。

      对有轻微或中度肝肾功能不全者剂量不需调整，晚期肾功能不全(肌肝廓清率<20毫升/分)及严重肝功能不全者，每日剂量不宜超过10mg。

  【不良反应】

         1. 服药初期可能出现有轻度乏力、胸闷、头晕、心动过缓、嗜睡、心悸、头痛和下肢浮肿等，继续服药后均自动减轻或消失。

         2. 在极少数情况下会出现胃肠紊乱（腹泻、便秘、恶心、腹疼）及皮肤反应（如红斑、瘙痒）。

         3. 偶见血压明显下降，脉博缓慢或房室传导失常。

         4. 有时产生麻刺感或四肢冰凉，在极少情况下，会导致肌肉无力，肌肉痛性痉挛及泪少。

         5. 对间歇性跛行或雷诺现象的病人，服药初期，病情可能加重，原有心肌功能不全者亦可能病情加剧。

         6. 偶尔会出现气道阻力增加。

         7. 对伴有糖尿病的年老患者，其糖耐量可能降低，并掩盖低血糖表现（如心跳加快）。

  【禁忌】

         1. 休克、房室传导障碍（二度和三度房室传导阻滞）、病窦综合症、窦房阻滞、心动过缓（50/分以下），血压过低，支气管哮喘及外周循环障碍晚期。

      2. 肾上腺瘤（嗜铬细胞瘤），仅在使用α-受体阻断剂后方能服用本品。

  【注意事项】

  1.     血糖浓度波动较大的糖尿病人及酸中毒病人宜慎服。

  2.     肺功能不全,严重肝肾功能不全患者慎用。

  3.     中断治疗时应逐日递减剂量，与其他降压药合用时常需减量。

      4. 万一过量而引起心动过慢或血压过低时，须停服本品。必要时，可单独或连续使用如下药物，阿托品0.5mg～2.0mg静注，异丙喘宁缓慢静注适量；高血糖素1mg～5mg（或1mg～10mg）。

      5. 由于本品的降压作用，可能减弱病人驾车或操纵机器能力，尤其在初服用时或转换药物时以及与酒精同服为甚，但不致直接影响人的反应能力。

  【孕妇及哺乳期妇女用药】

      怀孕期服本品时，为防止新生儿心动过缓、低血压、低血糖，应在预产期72小时前停用本品。若需继续服用，新生儿在娩出后48～72小时内应密切监护。

  【儿童用药】

      不宜服用本品。

  【老年患者用药】

      请遵医嘱。

  【药物相互作用】

      1. 本品与其他抗高血压药物并用时降压作用增强。

      2. 本品与利血平、甲基多巴、氯压定或氯苯醋胺咪联用可减慢心率。

      3. 与利血平联用时，需在本药停用几天之后才能停用利血平。

      4. 与心痛定联用能增强本品的抗高血压效果。

      5. 与异搏停或硫氮  酮类钙离子拮抗剂或其他抗心律失常药共同使用时，需对病人监护，因可致低血压、心动过缓及其他。

  【药物过量】

      万一过量而引起心动过慢或血压过低时，须停服本品。必要时，可单独或连续使用如下药物，阿托品0.5mg～2.0mg静注，异丙喘宁缓慢静注适量，高血糖素1mg～5mg(或1mg～10mg)。

  【规格】

      5mg

  【贮藏】

      遮光、密封保存。

  【包装】

      铝塑泡罩、袋装，10片/板。

  【有效期】

  【批准文号】

  【生产单位】

  企业名称：

  地    址：

      邮政编码：

      电话号码：

      传真号码：

      网    址：

  　

• 标  准